Immune Responses to Giardia lamblia

对蓝氏贾第鞭毛虫的免疫反应

基本信息

  • 批准号:
    6437842
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2002-02-01 至 2007-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION: (provided by the applicant):Giardia lamblia is a protozoan parasite which replicates in the small intestine of many species of mammals, and infections with G. lamblia are one of the most common human infections in the word. Most infections are self-limiting and acquired immune responses are essential for controlling G. lamblia infections in humans and other host species. Understanding the immune response to G. lamblia is therefore essential for better control of this disease. We have recently shown that B cell, gamma-delta T cell, IL-4 and IFN-gamma deficient mice can control acute infections with G. lamblia. In contrast, CD4+, alpha-beta T cells are required to control infections. Thus, a T cell-dependent, but antibody-independent. mechanism exists which can control G. lamblia. We have also shown that mast cell-deficient mice and IL-6 deficient mice cannot control G. lamblia infections. Also, in vitro studies have shown that nitric oxide and anti-microbial peptides known as defensins can inhibit G. lamblia. Based on these findings, the following hypothesis has been formulated: CD4+ T cells activate mast cells to produce IL-6 during G. lamblia infections. IL-6 production then leads to epithelial cell production of nitric oxide and defensins that control acute G. lamblia infections. We will test this hypothesis with the following specific aims: 1.To determine the importance of IL-6 production during G. lamblia infections. We will confirm the importance of IL-6 by treating immnunodeficjent mice with recombinant IL-6 during infections. IL-6 production will also be measured in vivo during infections in wild type and immunodeficient mice using RT-PCR. 2. To determine the importance of mast cell IL-6 production during G. lamblia infections. We will confirm the role of mast cells during infections by measuring mast cell responses during infections, by immuno-depletion of mast cells, and by reconstitution of mast cell deficient mice. We will examine mast cell production of IL-6 using immunohistochemistry and adoptive transfers. 3. To determine the mechanism of mast cell activation during G. lamblia infections. We will examine cytokine production by T cells in vivo and in vitro. We will also examine infections in cytokine deficient mice. We will examine intestinal epithelial cell (IEC) production of stem cell factor in vitro and in vivo. 4. To determine the mechanisms by which IL-6 production leads to control of acute G. lamblia infections. We will examine production of defensins and nitric oxide by IEC in vivo using RT-PCR and in vitro by Northern blots and biochemistry. Mice deficient in defensin expression and nitric oxide production will then be infected to determine their importance in controlling infections. Successful completion of these experiments will give us insights into immunity to G. lamblia, as well as developing this organism as a model system for understanding mucosal immune responses.
描述:(由申请人提供):贾第鞭毛虫是一种原生动物 在许多哺乳动物的小肠中复制的寄生虫, 兰伯拉杆菌感染是最常见的人类感染之一 这个词。大多数感染是自限性的,获得性免疫反应是 对于控制人类和其他宿主中的兰氏贾氏杆菌感染至关重要 物种。因此,了解兰氏布氏杆菌的免疫反应至关重要 为了更好地控制这种疾病。我们最近证明 B 细胞, γ-δ T 细胞、IL-4 和 IFN-γ 缺陷小鼠可控制急性 兰伯拉杆菌感染。相反,需要 CD4+、α-β T 细胞 以控制感染。因此,T细胞依赖性,但抗体独立性。 存在可以控制G.lamblia的机制。我们还表明,桅杆 细胞缺陷型小鼠和 IL-6 缺陷型小鼠无法控制兰氏拟杆菌 感染。此外,体外研究表明一氧化氮和 称为防御素的抗微生物肽可以抑制兰氏杆菌。基于 根据这些发现,提出了以下假设:CD4+ T 细胞 在 G. Lamplia 感染期间激活肥大细胞产生 IL-6。白细胞介素6 然后导致上皮细胞产生一氧化氮 控制急性兰伯拉杆菌感染的防御素。我们将测试这个 具有以下具体目标的假设: 1. 确定兰氏隐球菌感染过程中 IL-6 产生的重要性。 我们将通过用以下药物治疗免疫缺陷小鼠来证实 IL-6 的重要性: 感染期间重组IL-6。 IL-6 的产生也将在 使用 RT-PCR 检测野生型和免疫缺陷小鼠感染期间的体内情况。 2. 确定肥大细胞 IL-6 生产在 G. Lamblia 过程中的重要性 感染。我们将通过以下方式确认肥大细胞在感染过程中的作用: 通过肥大的免疫耗竭来测量感染期间肥大细胞的反应 细胞,并通过肥大细胞缺陷小鼠的重建。我们将检查桅杆 使用免疫组织化学和过继转移的细胞生产 IL-6。 3. 确定G. Lamblia期间肥大细胞激活的机制 感染。我们将在体内和体外检查 T 细胞产生的细胞因子 体外。我们还将检查细胞因子缺陷小鼠的感染。我们将 检查肠上皮细胞 (IEC) 中干细胞因子的产生 体外和体内。 4. 确定 IL-6 产生导致控制的机制 急性G.兰伯利亚感染。我们将检查防御素和硝酸盐的产生 体内使用 RT-PCR 进行 IEC 测定氧化氧化物,使用 Northern 印迹进行体外测定 生物化学。防御素表达和一氧化氮生成缺陷的小鼠 然后将被感染,以确定它们在控制感染方面的重要性。 成功完成这些实验将使我们对免疫有更深入的了解 以及将这种生物体开发为模型系统 了解粘膜免疫反应。

项目成果

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