Developing drug discovery assays for primary human immune cells using high-throughput MALDI-TOF mass spectrometry

使用高通量 MALDI-TOF 质谱法开发初级人类免疫细胞的药物发现分析

基本信息

  • 批准号:
    2440416
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2020 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

In the high-throughput screening (HTS) process of the drug discovery pipeline, in vitro assays are used to evaluate the efficacy of compound libraries against a specific drug target. Currently, fluorescence and chemiluminescence are the most common methods used in HTS assays. As an exciting new tool, next generation matrix-assisted laser desorption/ionization (MALDI) time-of-flight (TOF) mass spectrometry (MS) instruments have been implemented for HTS approaches in drug discovery. They provide the advantage of being highly sensitive, robust, fast and label-free in comparison to the currently used fluorescence-based methods. Moreover, these new MALDI-TOF-MS instruments can now be integrated with full automation platforms and workflows. In recent years, it has been demonstrated that MALDI-TOF MS based in vitro assays can be used to directly monitor products and substrates of a diverse range of enzymatic reactions. These direct readouts have since been used for screening small molecule activators and inhibitors against a variety of protein targets and shown to correlate with fluorescent based assay results. Transferring this technique onto large scale drug discovery workflows will provide the great advantage to work with label free substrates. MALDI-TOF MS can also be used for cellular assays, although this technique is not well established in the industrial setting and therefore requires characterisation of cells. There is a great need for biologically relevant models in order to improve the translation from possible drug compound identifications into the clinic. In particular, this applies to human primary and induced pluripotent stem cell derived immune cells, which are already used in early phase drug discovery, to better describe the human biology. They play important roles in auto-immunity and in cancer. Currently, cellular assays are based on established cell lines and therefore using human primary and induced pluripotent stem cell derived immune cells assays will allow the implementation of biologically relevant models in the drug discovery pipeline which can improve the efficiency of HTS processes.The PhD project will focus on the development of biochemical high-throughput screening workflows for drug discovery, as well as explore and further understand cell-based models on a MALDI-TOF MS platform. These techniques will be applied to attractive targets within the immune response, as well as primary immune cells as they are targets for anti-inflammatory drugs and drugs in immune oncology. Recently, many drug discovery campaigns are focusing on immunotherapy that uses the own immune system to fight cancer. This project is based in the laboratory of Professor Matthias Trost at Newcastle University and will be conducted in collaboration with GlaxoSmithKline (GSK).
在药物发现管道的高通量筛选(HTS)过程中,使用体外测定来评估化合物文库针对特定药物靶标的功效。目前,荧光和化学发光是HTS测定中最常用的方法。作为一种令人兴奋的新工具,下一代基质辅助激光解吸/电离(MALDI)飞行时间(TOF)质谱(MS)仪器已被用于药物发现的HTS方法。与目前使用的基于荧光的方法相比,它们具有高度灵敏、稳健、快速和无标记的优点。此外,这些新的MALDI-TOF-MS仪器现在可以与全自动化平台和工作流程集成。近年来,已经证明基于MALDI-TOF MS的体外测定可用于直接监测各种酶促反应的产物和底物。这些直接读数已被用于筛选针对各种蛋白质靶标的小分子激活剂和抑制剂,并显示与基于荧光的测定结果相关。将这种技术转移到大规模药物发现工作流程中将为使用无标记底物提供巨大优势。MALDI-TOF MS也可用于细胞测定,尽管该技术在工业环境中尚未很好地建立,因此需要表征细胞。为了改善从可能的药物化合物鉴定到临床的转化,非常需要生物相关模型。特别地,这适用于人类原代和诱导多能干细胞衍生的免疫细胞,其已经用于早期药物发现,以更好地描述人类生物学。它们在自身免疫和癌症中发挥重要作用。目前,细胞检测是基于已建立的细胞系,因此使用人类原代和诱导多能干细胞衍生的免疫细胞检测将允许在药物发现管道中实施生物相关模型,这可以提高HTS过程的效率。博士项目将专注于开发用于药物发现的生化高通量筛选工作流程,以及在MALDI-TOF MS平台上探索和进一步理解基于细胞的模型。这些技术将应用于免疫反应中有吸引力的靶标,以及原代免疫细胞,因为它们是抗炎药物和免疫肿瘤学药物的靶标。最近,许多药物发现活动都集中在利用自身免疫系统对抗癌症的免疫疗法上。该项目是在纽卡斯尔大学Matthias Trost教授的实验室进行的,并将与葛兰素史克(GSK)合作进行。

项目成果

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