CYTOSKELETAL SIGNALING AND AXON GUIDANCE

细胞骨架信号传导和轴突引导

基本信息

  • 批准号:
    6698563
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 21.7万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2001-01-18 至 2005-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (From the Applicant's Abstract): The establishment and maintenance of cell shape and polarity play key roles in the development of multicellular organisms. In the developing nervous system, neurons send axons to their correct targets to form an axon scaffold upon which functional neuronal connections are made. How are axons guided to their targets in the nascent nervous system? Recent efforts suggest that extracellular cues provide guidance information and are detected by transmembrane receptors present on the growth cone, the sensory motile structure at the distal tip of an extending axon. In response to such cues, the actin cytoskeleton of the growth cone, which mediates growth cone movement, is altered to achieve directed migration of the growth cone. Many guidance cues and their receptors have been identified. Less is known about the intracellular signaling mechanisms that transmit axon guidance signals to the actin cytoskeleton. The study proposed here aims to identify and characterize cytoplasmic signaling mechanisms that link axon guidance receptors to the actin cytoskeleton in the nematode Caenorhabditis elegans. Mutations in the unc-115 gene cause specific axon guidance and outgrowth errors. Unc-115 encodes a new conserved actin-binding protein that might modulate the actin cytoskeleton in response to axon guidance signals. Unc-115 acts genetically with Rac GTPase signaling and interacts physically with the novel WD-40 repeat protein AXM-1 in axon guidance. The three C. elegans Rac genes, ced-10, mig-2 and rac-2, define three parallel and redundant signaling pathways that mediate axon guidance. Unc-115 acts in the rac-2 pathway and in parallel to mig-2 and ced-10. Possibly, UNC-115 modulates the growth cone actin cytoskeleton in response to guidance cues transmitted through RAC-2 signaling and AXM-1. Experiments described here aim to elucidate the role of unc-115 in axon guidance signal transduction. The first aim is to identify additional genes that act with unc-115 in axon guidance by two means: screening existing candidate mutants for interactions with unc-115; and utilizing the redundancy in Rac gene function to screen for new mutants in the unc-115 pathway by virtue of synthetic axon defects with mig-2. The second aim is to characterize molecules that interact physically with the UNC-115 molecule, including AXM-1. The third aim is to investigate the molecular mechanisms of unc-115 function to elucidate events taking place during signaling to the cytoskeleton in the growth cone.
描述(来自申请人的摘要):建立和维护 细胞形状和极性的变化在多细胞的发育中起着关键作用 有机体。在发育中的神经系统中,神经元将轴突发送到它们的 正确的目标形成轴突支架,其上有功能性神经元 已建立连接。轴突在新生阶段是如何引导至目标的 神经系统?最近的研究表明细胞外线索提供了指导 信息并被生长上存在的跨膜受体检测到 锥体,位于延伸轴突远端的感觉运动结构。在 对这些线索的反应,生长锥的肌动蛋白细胞骨架, 介导生长锥运动,被改变以实现定向迁移 生长锥。许多引导线索及其受体已被识别。较少的 已知传递轴突的细胞内信号传导机制 向肌动蛋白细胞骨架发出引导信号。这里提出的研究旨在 识别和表征连接轴突的细胞质信号传导机制 线虫Caenorhabditis中肌动蛋白细胞骨架的引导受体 线虫。 unc-115 基因突变会导致特定的轴突引导和 生长错误。 Unc-115 编码一种新的保守肌动蛋白结合蛋白 可能响应轴突引导信号来调节肌动蛋白细胞骨架。 Unc-115 通过 Rac GTPase 信号传导进行遗传作用并进行物理相互作用 在轴突引导中使用新型 WD-40 重复蛋白 AXM-1。三个C。 线虫 Rac 基因 ced-10、mig-2 和 rac-2 定义了三个并行和冗余 介导轴突引导的信号通路。 UNC-115 作用于 rac-2 途径并与 mig-2 和 ced-10 平行。 UNC-115 可能调节 生长锥肌动蛋白细胞骨架响应通过传递的引导信号 RAC-2 信号和 AXM-1。这里描述的实验旨在阐明作用 unc-115 在轴突引导信号转导中的作用。第一个目标是确定 通过两种方式在轴突引导中与 unc-115 作用的其他基因:筛选 与 unc-115 相互作用的现有候选突变体;并利用 Rac 基因功能冗余以筛选 unc-115 中的新突变体 凭借 mig-2 的合成轴突缺陷途径。第二个目标是 表征与 UNC-115 分子物理相互作用的分子, 包括 AXM-1。第三个目的是研究其分子机制。 unc-115 的功能是阐明在发送信号期间发生的事件 生长锥中的细胞骨架。

项目成果

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