Pleiotropic and epistatic effects in sickle cell anemia

镰状细胞性贫血的多效性和上位性作用

基本信息

  • 批准号:
    6935959
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 81.56万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2001-09-30 至 2007-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Sickle cell anemia (SCA) is the paradigmatic monogenic disease, but the sickle mutation is not sufficient to define the phenotype. Pleiotropic effects influence complications. Secondly, SCA exhibits an intense inter-individual variability, which is likely to be the effect of epistatic genes, since heritability of major determinants of severity exhibit high concordance in monozygote twins (89%). The aim of this project is to define the epistatic/pleiotropic genes involved in sickle-cell mediated vaso-occlusion in different organs, building on our years of working on the genetics and pathophysiology of this problem in mice and men. We will engage in the detection of genes involved in sickle cell-mediated vaso-occlusion in animal models, in the detection of genes involved in sickle cell-mediated vaso-occlusion in patients with sickle cell anemia and in the detection of genes involved in vaso-occlusive and vaso-proliferative processes in sickle cell retina and choroid and in cerebrovascular complications in sickle cell anemia, which our previous work has defined as a special case. The experimental design is the following: Approach 1: Appropriate tissues in sickle transgenic mice and other animal models -+ RNA -+ expression chips -> select the higher express genes and the lower expressing genes vs control -+ BLAST --> the selected human genes will be analyzed for potential epistatic effects by SNP arrays and by sequencing to define polymorphism in appropriately defined human sickle cell anemia DNA samples. Approach 2: In the complications without animal models, but candidate genes based on human pathophysiological data, SNPs and sequencing analyzes will be performed in sickle cell anemia patients with a particular complication vs sickle cell anemia patients without it. Of course, appropriate matching age groups will be selected to assure that the complication is no longer possible in the control group. Genes defined by these two approaches will be followed in animal models when available (KO or over expression, or generated for further confirmation. Members of this proposal have special expertise in retinal, cerebro-vascular problems and statistical analysis. Our institution has well established expertise in transgenic mice, microcirculatory preparations, hemopoiesis and patient follow-up, as a well as experienced SNP, sequencing and CHIP expression facilities.
描述(由申请人提供): 镰状细胞性贫血(SCA)是典型的单基因疾病,但镰状细胞贫血症 突变不足以定义表型。多效性效应 影响并发症。其次,SCA 表现出强烈的个体间联系。 变异性,这可能是上位基因的影响,因为 严重程度的主要决定因素的遗传力在 同卵双胞胎(89%)。该项目的目的是定义 参与镰状细胞介导的血管闭塞的上位性/多效性基因 不同的器官,以我们多年的遗传学研究为基础 小鼠和人类中这个问题的病理生理学。我们将致力于 动物镰状细胞介导的血管闭塞相关基因的检测 模型,用于检测参与镰状细胞介导的基因 镰状细胞性贫血患者的血管闭塞和检测 参与镰状细胞血管闭塞和血管增殖过程的基因 视网膜和脉络膜细胞以及镰状细胞的脑血管并发症 贫血,我们之前的工作将其定义为一种特殊情况。这 实验设计如下: 方法 1:适当的组织 镰状转基因小鼠等动物模型-+ RNA-+表达芯片-> 选择较高表达基因和较低表达基因与对照 -+ BLAST --> 将分析选定的人类基因的潜在上位性 通过 SNP 阵列和测序来定义多态性的影响 适当定义的人类镰状细胞性贫血 DNA 样本。方法 2:在 没有动物模型的并发症,但有基于人类的候选基因 病理生理学数据、SNP 和测序分析将在 与镰状细胞性贫血相比,具有特定并发症的镰状细胞性贫血患者 贫血患者没有它。当然,适当的匹配年龄组将 选择以确保控制中不再可能发生并发症 团体。这两种方法定义的基因将在动物模型中进行追踪 当可用时(KO或过度表达,或生成用于进一步确认。 该提案的成员在视网膜、脑血管方面拥有特殊的专业知识 问题和统计分析。我们的机构已经建立完善 转基因小鼠、微循环制剂、造血和 患者随访,以及经验丰富的 SNP、测序和 CHIP 表达设施。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
High-level beta-globin expression and preferred intragenic integration after lentiviral transduction of human cord blood stem cells.
人脐带血干细胞慢病毒转导后高水平的β-珠蛋白表达和优选的基因内整合。
  • DOI:
    10.1172/jci21838
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Imren,Suzan;Fabry,MaryE;Westerman,KarenA;Pawliuk,Robert;Tang,Patrick;Rosten,PatriciaM;Nagel,RonaldL;Leboulch,Philippe;Eaves,ConnieJ;Humphries,RKeith
  • 通讯作者:
    Humphries,RKeith
Differential gene expression in the kidney of sickle cell transgenic mice: upregulated genes.
镰状细胞转基因小鼠肾脏中的差异基因表达:上调基因。
  • DOI:
    10.1016/j.bcmd.2003.08.002
  • 发表时间:
    2003
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Rybicki,AnneC;Fabry,MaryE;Does,MarkD;Kaul,DhananjayK;Nagel,RonaldL
  • 通讯作者:
    Nagel,RonaldL
Murine glutathione S-transferase A1-1 in sickle transgenic mice.
镰状转基因小鼠中的鼠谷胱甘肽 S-转移酶 A1-1。
  • DOI:
    10.1002/ajh.20941
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    12.8
  • 作者:
    Ginzburg,YelenaZ;Andorfer,JohnH;Rybicki,AnneC;Fabry,MaryE;Nagel,RonaldL
  • 通讯作者:
    Nagel,RonaldL
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Compound Heterozygosity for Hemoglobin and Korle-Bu: Moderate Microcytic Hemolytic Anemia and Acceleration of Crystal Formation
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  • 发表时间:
    1993-09-15
  • 期刊:
  • 影响因子:
  • 作者:
    Ronald L Nagel;Margaret J. Lin;H. Ewa Witkowska;Mary E. Fabry;Marc Bestak;Rhoda Elison Hirsch
  • 通讯作者:
    Rhoda Elison Hirsch
Effects of Hydroxyurea (HU) on Maximum Urine Concentrating Ability and Hematological Indices in Children with Hb SC Disease
  • DOI:
    10.1203/00006450-199904020-00877
  • 发表时间:
    1999-04-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    Rathi V Iyer;Radhakrishna Baliga;Ronald L Nagel;Carlo Brugnara;Kent Kirchner;Martin H Steinberg
  • 通讯作者:
    Martin H Steinberg

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    7406851
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    2007
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    $ 81.56万
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    2007
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    $ 81.56万
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    $ 81.56万
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    2003
  • 资助金额:
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  • 批准号:
    6769383
  • 财政年份:
    2003
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    2023
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    $ 81.56万
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    10743328
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    2023
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    $ 81.56万
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  • 批准号:
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    2023
  • 资助金额:
    $ 81.56万
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    10823828
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    2023
  • 资助金额:
    $ 81.56万
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The Minnesota TMD IMPACT Collaborative: Integrating Basic/Clinical Research Efforts and Training to Improve Clinical Care
明尼苏达州 TMD IMPACT 协作:整合基础/临床研究工作和培训以改善临床护理
  • 批准号:
    10828665
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 81.56万
  • 项目类别:
Promoting a Culture Of Innovation, Mentorship, Diversity and Opportunity in NCI Sponsored Clinical Research: NCI Research Specialist (Clinician Scientist) Award Application of Janice M. Mehnert, M.D.
在 NCI 资助的临床研究中促进创新、指导、多样性和机会文化:Janice M. Mehnert 医学博士的 NCI 研究专家(临床科学家)奖申请
  • 批准号:
    10721095
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 81.56万
  • 项目类别:
Clinical Research Center for REstoration of NEural-based Function in the Real World (RENEW)
现实世界神经功能恢复临床研究中心 (RENEW)
  • 批准号:
    10795328
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 81.56万
  • 项目类别:
Clinical Research and Academic Success in Obstetrics & Gynecology
产科临床研究和学术成就
  • 批准号:
    10828252
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 81.56万
  • 项目类别:
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作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了