Neuronal injury
神经元损伤
基本信息
- 批准号:6809065
- 负责人:
- 金额:$ 31.68万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2004
- 资助国家:美国
- 起止时间:2004-04-01 至 2009-02-28
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:antioxidantsapoptosisbiotechnologycerebral ischemia /hypoxiacysteine endopeptidasesdisease /disorder modelenzyme inhibitorsfree radical oxygengene expressiongene therapygenetically modified animalshypothermialaboratory ratneuronsneuropathologyneuroprotectantsnonhuman therapy evaluationoxidative stressprotein kinase Cstrokestroke therapysuperoxide dismutasetechnology /technique developmenttissue /cell culturetransfectiontransfection /expression vector
项目摘要
Reactive oxygen species (ROS) generated after cerebral ischemia and reperfusion activate both caspase-dependent and caspase-independent pathways leading to delayed neuronal death. This project will use a combination of in vivo and in vitro models of ischemia, viral-mediated gene transfer, and knockout models to address the central role of oxidative stress and ROS in initiating key apoptotic pathways. It will also explore the temporal dynamics and interactions between those pathways, and determine whether hypothermia alters those dynamics and interactions, and thus enhances neuroprotection. Additionally, preservation of neuronal function conferred by gene transfer therapy will be examined. First, we will explore the role of reactive oxygen species (ROS) in activating both caspase-dependent and -independent apoptotic events, assess whether and how they are altered by over-expression of anti-oxidant genes, whether such over-expression protects ischemia-vulnerable SOD2 knockout mice, and explore effects of deltaPKC on ROS and apoptosis post-ischemia. Second, we propose to examine the interactions between various mediators of apoptotic pathways after cerebral ischemia. We will investigate the effects of gene therapy using over-expression of the caspase inhibitors p35 and crmA, as well as pharmacologic caspase antagonists, and examine their effects on interactions between AIF- and caspase-dependent apoptotic pathways after ischemia. Finally, we will investigate whether post-ischemic hypothermia prolongs the temporal therapeutic window for gene therapy against global cerebral ischemia, and whether gene therapy with or without hypothermia spares neuronal function. Specifically, we will determine whether hypothermia blocks or delays ROS activity and apoptotic mediators, prolongs the time window for protection by over-expression of GPX, catalase, or other anti-apoptotic proteins, and permits gene therapy to spare neuronal function following global ischemia. We believe that by combining well-established in vivo and in vitro models of stroke with gene transfer and transgenic technology, we can apply unique and novel approaches to elucidate ROS-related mechanisms of neuronal death, survival, and function.
脑缺血和再灌注后产生的活性氧(ROS)激活caspase依赖性和caspase非依赖性途径,导致迟发性神经元死亡。该项目将使用缺血,病毒介导的基因转移和敲除模型的体内和体外模型的组合,以解决氧化应激和ROS在启动关键凋亡途径中的核心作用。它还将探索这些途径之间的时间动力学和相互作用,并确定低温是否会改变这些动力学和相互作用,从而增强神经保护。此外,将检查基因转移疗法所赋予的神经元功能的保存。首先,我们将探讨活性氧(ROS)在激活caspase依赖性和非依赖性细胞凋亡事件中的作用,评估它们是否以及如何被抗氧化基因的过度表达所改变,这种过度表达是否保护缺血脆弱的SOD 2基因敲除小鼠,并探讨deltaPKC对缺血后ROS和细胞凋亡的影响。其次,我们建议检查脑缺血后凋亡途径的各种介质之间的相互作用。我们将研究使用过表达的caspase抑制剂p35和crmA,以及药理学caspase拮抗剂的基因治疗的效果,并检查它们对缺血后AIF和caspase依赖性凋亡途径之间的相互作用的影响。最后,我们将研究是否缺血后低温延长基因治疗对全脑缺血的时间治疗窗口,以及是否有或没有低温基因治疗保留神经元功能。具体而言,我们将确定低温是否阻断或延迟ROS活性和凋亡介质,通过GPX,过氧化氢酶或其他抗凋亡蛋白的过度表达来延长保护的时间窗口,并允许基因治疗以保留全脑缺血后的神经元功能。我们相信,通过结合完善的中风的体内和体外模型与基因转移和转基因技术,我们可以应用独特的和新颖的方法来阐明神经元死亡,存活和功能的ROS相关机制。
项目成果
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专著数量(0)
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