Targeting Wnt/Ca2+ Pathway components and Bcr-Abl for the treatment of CML

靶向 Wnt/Ca2 通路成分和 Bcr-Abl 治疗 CML

基本信息

  • 批准号:
    8099671
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 11.52万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-07-01 至 2012-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Chronic myeloid leukemia (CML) and about 20% of acute lymphoblastic leukemias (ALL) are characterized by expression of the oncogenic fusion protein Bcr-Abl that has constitutive tyrosine kinase activity. The selective Bcr-Abl antagonist imatinib mesylate (Gleevec) is a small molecule tyrosine kinase inhibitor that has proven highly effective in the treatment of CML. Although effective, imatinib therapy is usually not curative. Imatinib fails to completely eliminate Bcr-Abl+ cells and the disease often relapses due to development of imatinib resistance. Also, Bcr-Abl+ ALL is refractory to treatment with imatinib. Targeting additional gene products may enhance the efficacy of imatinib in eliminating CML and Bcr-Abl+ ALL cells and lead to complete eradication of disease. We have designed an unbiased loss-of-function screen using RNA interference (RNAi) to identify such genes. We utilized a genome-wide lentiviral small hairpin RNA (shRNA) library in combination with microarray analysis to identify gene targets that, when inhibited, potentiate Bcr-Abl+ cell killing by imatinib. Our screen identified multiple genes that are components of a noncanonical Wnt/calcium signaling pathway whose biological role is poorly understood. We plan to further analyze these genes to determine if their inactivation effectively cooperates with imatinib in killing Bcr-Abl+ cells in vitro and in mouse models of CML and Bcr-Abl+ ALL.
描述(由申请人提供):慢性髓性白血病(CML)和约20%的急性淋巴细胞白血病(ALL)的特征在于具有组成型酪氨酸激酶活性的致癌融合蛋白Bcr-Abl的表达。选择性Bcr-Abl拮抗剂甲磺酸伊马替尼(格列卫)是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,已被证明在治疗CML中非常有效。尽管伊马替尼治疗有效,但通常无法治愈。伊马替尼不能完全消除Bcr-Abl+细胞,并且由于伊马替尼耐药性的发展,疾病经常复发。此外,Bcr-Abl+ ALL对伊马替尼治疗难治。靶向其他基因产物可能会增强伊马替尼消除CML和Bcr-Abl+ ALL细胞的疗效,并导致疾病的完全根除。我们设计了一个无偏见的功能丧失筛选使用RNA干扰(RNAi)来识别这些基因。我们利用全基因组慢病毒小发夹RNA(shRNA)文库结合微阵列分析,以确定基因靶点,当被抑制时,增强伊马替尼对Bcr-Abl+细胞的杀伤。我们的筛选鉴定了多个基因,它们是非经典Wnt/钙信号通路的组成部分,其生物学作用知之甚少。我们计划进一步分析这些基因,以确定它们的失活是否有效地协同伊马替尼在体外和CML和Bcr-Abl+ ALL小鼠模型中杀死Bcr-Abl+细胞。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Using functional genomics to overcome therapeutic resistance in hematological malignancies.
  • DOI:
    10.1007/s12026-012-8353-z
  • 发表时间:
    2013-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.4
  • 作者:
    Alvarez-Calderon, Francesca;Gregory, Mark A.;DeGregori, James
  • 通讯作者:
    DeGregori, James
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