Center for Gene Environment in Parkinson's Disease

帕金森病基因环境中心

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant) The goal of the UCLA-CGEP is to identify novel pathogenic mechanisms of sporadic PD based on understanding the critical cellular pathways disrupted by Putative Environmental Toxicants (PETs). This group found associations between high levels of exposure to PETs with PD, and in parallel experiments discovered PETs alter specific cellular pathways potentially involved in disease pathogenesis, the ubiquitin-proteasome system (UPS), microtubule polymerization, and aldehyde dehydrogenase (ALDH). The goal of this project is to determine the relative importance of UPS disruption (especially E1 activating enzyme), microtubules and ALDH by candidate pesticides in conferring vulnerability to dopamine (DA) neurons using cell-based assays. We will test whether disruption of these cellular mechanisms in isolation or in combination (i.e., multiple hits) leads to nigrostriatal cell death using cell lines and primary mesencephalic neurons in culture. A secondary goal of this project is to determine whether selective vulnerability of nigral neurons is due, at least in part, to alterations in DA homeostasis by measuring the effect of PET exposure on DA and its metabolites and altering cytosolic DA using viral mediated VMAT expression. A third goal is to identify additional agricultural pesticides that are also able to disrupt those same cellular pathways shown to alter the viability of nigrostriatal dopaminergic neurons. These studies will help elucidate the mechanisms of action of agents known to increase PD risks over long periods of exposure. The results will also help determine which genetic polymorphisms associated with Project 4, and the screening results will guide further epidemiological analyses of agricultural risk factors. The hypothesis is that the determination of mechanisms of action of environmental agents that increase the risk of PD will shed light on the pathophysiological processes involved in sporadic PD.
描述(由申请人提供) UCLA-CGEP的目标是在了解假定的环境毒物(PETS)扰乱的关键细胞通路的基础上,识别散发性PD的新致病机制。该小组发现了高水平暴露于宠物与帕金森病之间的联系,并在平行实验中发现,宠物改变了可能参与疾病发病机制的特定细胞通路,泛素-蛋白酶体系统(UPS)、微管聚合和乙醛脱氢酶(ALDH)。本项目的目标是通过基于细胞的分析,确定候选杀虫剂对多巴胺(DA)神经元易感性中UPS干扰(特别是E1激活酶)、微管和ALDH的相对重要性。我们将使用细胞系和原代培养中的中脑神经元来测试这些细胞机制单独或组合(即多次击中)的破坏是否会导致黑质纹状体细胞死亡。该项目的第二个目标是通过测量PET暴露对DA及其代谢物的影响和通过病毒介导的VMAT表达改变胞质DA来确定黑质神经元的选择性脆弱性是否至少部分归因于DA稳态的改变。第三个目标是确定更多的农业杀虫剂,这些农药也能够扰乱那些被证明改变黑质纹状体多巴胺能神经元活性的细胞通路。这些研究将有助于阐明已知的在长期暴露中增加帕金森病风险的药物的作用机制。这些结果还将有助于确定哪些基因多态与项目4有关,筛查结果将指导对农业风险因素的进一步流行病学分析。我们的假设是,确定增加帕金森病风险的环境因素的作用机制将有助于揭示散发性帕金森病的病理生理过程。

项目成果

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知道了