Cell Surface Recognition and Cell Interactions

细胞表面识别和细胞相互作用

基本信息

  • 批准号:
    8258260
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 37.31万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1978
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1978-07-01 至 2015-02-14
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The long-term goals of my research are to understand the cellular and molecular properties of cilia/flagella that underlie their functions. My laboratory uses the biflagellated green alga Chlamydomonas reinhardtii as a model system to study cilium-generated signaling and ciliary/flagellar shortening. During the Chlamydomonas mating reaction, adhesion receptors (agglutinins) on the flagella of minus gametes bind to their cognate agglutinins on the flagella of plus gametes, thereby activating a cilium-generated signaling pathway in both cells that activates the gametes for cell-cell fusion to form a zygote. Immediately after zygote formation (and also during experimentally-imposed stress), Chlamydomonas cells shorten and completely resorb their flagella. We propose to use Chlamydomonas to dissect novel functions and mechanisms of regulation of the intraflagellar transport (IFT) machinery. Because almost every mammalian cell possesses a primary cilium that is used for signal transduction and also must be resorbed during cell cycle entry, our studies will provide novel insights into fundamental cellular mechanisms essential for human development and homeostasis. In previous studies of flagellar adhesion-induced signaling, we had shown that a regulatory protein, a flagellar protein tyrosine kinase (PTK), was activated early in the pathway. Moreover, using mutant gametes conditionally defective in IFT, we presented evidence that IFT is required for signal transduction in an intact cilium/flagellum. In the current funding period we discovered that a second regulatory protein in the pathway, a cGMP-dependent protein kinase, becomes associated with large assemblies within flagella whose formation requires IFT. To our surprise, the large, newly formed assemblies also contain IFT particles. Here, in our studies on signaling, we propose experiments to test the model that, in addition to its roles in flagellar assembly and disassembly, the IFT machinery participates directly in cilium-generated signaling and links membrane receptor interactions to gamete activation. Our previous studies on flagellar shortening showed that an aurora-like protein kinase (CALK) was essential for regulated shortening. In the current funding period, we made the surprising discovery that IFT trafficking within flagella and cargo loading onto IFT particles in the cell body are regulated during shortening. Moreover, we found that a protein that disassembles microtubules, a depolymerizing kinesin, in the cell body is phosphorylated and transported into flagella as microtubule disassembly is triggered during shortening. Our specific aims are to dissect the function of the intraflagellar transport machinery in flagellar adhesion-induced signaling, investigate the molecules that couple flagellar adhesion to gamete activation, and study the cellular and molecular mechanisms of flagellar shortening. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Primary cilia carry out key signaling roles in development and homeostasis and they are resorbed before cell cycle entry. Yet, we know little about the cellular and molecular mechanisms of cilium-generated signaling or ciliary disassembly. Studying flagellar adhesion and flagellar shortening in Chlamydomonas will continue to uncover novel and fundamental properties of these remarkable organelles.
描述(由申请人提供):我的研究的长期目标是了解纤毛/鞭毛的细胞和分子特性,这些特性是其功能的基础。我的实验室使用双鞭毛的绿色衣藻莱茵衣藻作为模型系统来研究纤毛产生的信号和纤毛/鞭毛缩短。在衣原体交配反应过程中,负配子鞭毛上的粘附受体(凝集素)与正配子鞭毛上的同源凝集素结合,从而激活两个细胞中纤毛产生的信号通路,激活配子进行细胞-细胞融合以形成合子。受精卵形成后(以及在实验施加的压力期间),衣原体细胞立即缩短并完全吸收其鞭毛。我们建议使用衣原体解剖新的功能和机制的鞭毛内运输(IFT)机制的调节。由于几乎每个哺乳动物细胞都具有用于信号转导的初级纤毛,并且在细胞周期进入期间也必须被再吸收,因此我们的研究将为人类发育和稳态所必需的基本细胞机制提供新的见解。在先前的研究鞭毛粘附诱导的信号,我们已经表明,调节蛋白,鞭毛蛋白酪氨酸激酶(PTK),被激活的途径的早期。此外,使用突变配子有条件缺陷的IFT,我们提出的证据表明,IFT是需要在一个完整的纤毛/鞭毛的信号转导。在目前的资助期内,我们发现该途径中的第二种调节蛋白,一种cGMP依赖性蛋白激酶,与鞭毛内的大型组装体相关,其形成需要IFT。令我们惊讶的是,新形成的大型组件也包含IFT粒子。在这里,在我们的研究信号,我们提出的实验来测试模型,除了其在鞭毛组装和拆卸的作用,IFT机械直接参与纤毛产生的信号和连接膜受体的相互作用,配子激活。我们之前关于鞭毛缩短的研究表明,极光样蛋白激酶(CALK)对于调节缩短至关重要。在目前的资助期间,我们取得了令人惊讶的发现,鞭毛内的IFT运输和细胞体中IFT颗粒上的货物装载在缩短过程中受到调节。此外,我们发现,一种分解微管的蛋白质,一种解聚的驱动蛋白,在细胞体中被磷酸化并被运输到鞭毛中,因为在缩短过程中触发了微管的分解。我们的具体目标是解剖鞭毛内运输机制的功能,鞭毛粘附诱导的信号,研究分子耦合鞭毛粘附配子激活,并研究鞭毛缩短的细胞和分子机制。 公共卫生相关性:初级纤毛在发育和体内平衡中发挥关键的信号作用,它们在进入细胞周期之前被再吸收。然而,我们对纤毛产生的信号传导或纤毛解体的细胞和分子机制知之甚少。研究鞭毛粘附和鞭毛缩短衣原体将继续揭示这些显着的细胞器的新的和基本的属性。

项目成果

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