HDAC Inhibitors and CTCL

HDAC 抑制剂和 CTCL

基本信息

  • 批准号:
    8265311
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 42.3万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-07-01 至 2014-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Description Cutaneous T cell lymphomas (CTCL) are a heterogeneous group of non-Hodgkin lymphomas of "skin-homing" T- lymphocytes. The most common forms are skin associated mycosis fungoides (MF) and S¿zary syndrome (SS), an aggressive leukemic variant. Early detection and treatment are directly correlated with favorable outcome for both MF and SS. Our previous studies identified markers for diagnosis and prognosis of SS by microarray analysis of RNA from PBMC of patients and healthy controls. We have now extended these studies on a small number of patient samples to the more common MF/CTCL to obtain a disease signature in the peripheral blood to assist clinicians in distinguishing MF from benign skin diseases with which it is frequently confused with good success. We expect the PBMC profiles will provide a non-invasive approach to monitoring disease progression and response to therapy. This preliminary PBMC signature must be confirmed using a greater number of patient samples. We will use the PBMC signatures for MF and SS to examine the mechanism of action of the HDAC inhibitor (HDCAIs), depsipeptide (DP), which has shown remarkably efficacy in CTCL treatment, in particular the treatment of highly refractory patients with limited options. We will use four parallel approaches based mainly on gene-expression microarrays. 1) We will develop biomarkers for MF patients, as we have done for SS, that will be used for diagnosis, prognosis, and responsiveness to therapy. We will profile heavily infiltrated plaque and tumor samples from formalin fixed paraffin embedded (FFPE) CTCL samples using the Illumina DASL system and in a complimentary study we will asses profiles in PBMC. 2) Gene expression profiles in PBMCs from patients in DP Phase II/III clinical trials will be assessed pre and post therapy and gene expression profiles used to determine whether markers for responsiveness are present pre-therapy and/or post-therapy and evaluate changes that occur during progressive treatments over a period of 4-6 months. 3) We will augment the in vivo studies with in vitro treatments of patient and control PBMC to study the effects of treatment on the malignant cells and the normal lymphoid populations, in particular the dendritic cells. Finally, 4) HDACI resistant CTCL cell lines will be used to develop models to study HDACI resistance. We present promising preliminary results from DP clinical trials and in vitro studies.
项目描述 皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 是一组异质性的“皮肤归巢”T 细胞非霍奇金淋巴瘤。 淋巴细胞。最常见的形式是皮肤相关蕈样肉芽肿 (MF) 和 S¿zary 综合征 (SS), 一种侵袭性白血病变体。早期发现和治疗与良好的结果直接相关 MF和SS都有。我们之前的研究通过微阵列确定了 SS 诊断和预后的标志物 分析患者和健康对照的 PBMC 的 RNA。我们现在已经将这些研究扩展到了一个小范围内 将大量患者样本传送至更常见的 MF/CTCL,以获得外周血中的疾病特征 帮助临床医生区分 MF 和良性皮肤病,良性皮肤病经常与良性皮肤病相混淆。 成功。我们预计 PBMC 概况将提供一种非侵入性方法来监测疾病进展 以及对治疗的反应。必须使用更多患者来确认此初步 PBMC 签名 样品。我们将使用 MF 和 SS 的 PBMC 签名来检查 HDAC 的作用机制 抑制剂(HDCAI)、缩酚肽(DP),在 CTCL 治疗中显示出显着疗效,特别是 治疗高度难治性患者的选择有限。我们将使用四种并行方法,主要基于 基因表达微阵列。 1) 我们将为 MF 患者开发生物标志物,就像我们为 SS 所做的那样,这将 用于诊断、预后和治疗反应。我们将剖析严重渗透的牙菌斑和 使用 Illumina DASL 系统从福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) CTCL 样品中提取肿瘤样品,并 在一项免费研究中,我们将评估 PBMC 的概况。 2) 患者PBMCs基因表达谱 在 DP II/III 期临床试验中,将评估治疗前和治疗后以及用于评估基因表达谱的数据。 确定治疗前和/或治疗后是否存在反应性标志物并评估 在 4-6 个月的渐进治疗过程中发生的变化。 3)我们将增强体内 对患者和对照 PBMC 进行体外治疗的研究,以研究治疗对恶性细胞的影响 细胞和正常淋巴群体,特别是树突状细胞。最后,4)HDACI 耐药 CTCL 细胞系将用于开发模型来研究 HDACI 耐药性。我们提出了有希望的初步结果 来自 DP 临床试验和体外研究。

项目成果

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