Corneal-Epithelial Nuclear Ferritin and U.V. Protection

角膜上皮核铁蛋白和紫外线

基本信息

  • 批准号:
    8322603
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 41.25万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2001-02-01 至 2016-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Data suggests that avian corneal epithelial (CE) cells have evolved a novel mechanism for preventing UV-induced oxidative damage. This involves having the iron-sequestering molecule ferritin in a nuclear localization rather than the cytoplasmic location it has in other cell types. This nuclear localization of ferritin involves a tissue-specific nuclear transport molecule termed ferritoid. Recently it has been shown that ferritoid not only serves as the nuclear transporter for ferritin, but once within the nucleus, ferritoid retains its association with ferritin, where together they form a stable ferritin-ferritoid complex(es). This complex has structural and functional properties that make it unique among eukaryotic ferritins, including: (1) its size - which is approximately half that of a "typical", cytoplasmic ferritin, (2) its intrinsic low content of iron - which may make it exceptionally effective in sequestering iron and thus preventing iron-mediated oxidative damage, and (3) its ability to bind to DNA - where it could be most effective in preventing damage by sequestering DNA-associated iron and through physical association with the DNA. One aim of the proposed studies is to examine further the structural and functional properties of the nuclear ferritin-ferritoid complex(es) of CE cells. These analyses will involve determining whether the complex(es) are a singular molecular type or whether there are multiple types of complexes. These analyses will utilize column chromatography, analytical ultracentrifugation, and electron microscopy. Also, as one proposed mechanism of protection afforded by the complex(es) involves abrogating the deleterious effects of free iron, analyses will also be performed on their uptake of iron. Another aim of the studies will be to examine UV protection by ferritin-ferritoid complexes. Certain of these studies will employ a whole corneal organ culture system in which the CE cells maintain their normal, stratified arrangement and recapitulate the events observed for ferritin and ferritoid production during normal development. This organ culture system also allows the manipulation of synthesis of ferritin and ferritoid in CE cells by using the iron chelator deferoxamine - which reversibly blocks the synthesis of both components. Other studies will be performed using human CE cells. The studies will evaluate UV protection by the endogenous heteropolymeric nuclear ferritin-ferritoid complexes and by homopolymeric complexes of ferritin and ferritoid. Lastly, the possibility will be examined that nuclear ferritin may have an additional function(s) in protecting cells from UV damage and death - which involves affecting cell signaling. The proposed experiments include analysis of developmental changes in signaling activity (before and after the developmental acquisition of nuclear ferritin) and gain- and loss-of-function experiments. These manipulations will involve UV-B irradiation followed by evaluation of cell damage and death.
描述(由申请人提供):数据表明,鸟类角膜上皮(CE)细胞已经进化出一种防止紫外线诱导的氧化损伤的新机制。这涉及到将铁螯合分子铁蛋白定位于细胞核而不是其在其他细胞类型中的细胞质位置。铁蛋白的核定位涉及一种称为类铁蛋白的组织特异性核转运分子。最近的研究表明,类铁蛋白不仅作为铁蛋白的核转运体,而且一旦进入细胞核,类铁蛋白与铁蛋白保持联系,它们一起形成稳定的铁蛋白-类铁蛋白复合物(es)。这种复合物具有结构和功能特性,使其在真核铁蛋白中独一无二,包括:(1)它的大小——大约是“典型的”细胞质铁蛋白的一半;(2)它固有的低铁含量——这可能使它在隔离铁方面非常有效,从而防止铁介导的氧化损伤;(3)它与DNA结合的能力——它可以通过隔离DNA相关的铁和与DNA的物理结合来最有效地防止损伤。提出的研究的目的之一是进一步研究CE细胞的核铁蛋白-类铁蛋白复合物(es)的结构和功能特性。这些分析将包括确定复合物是单一分子类型还是存在多种类型的复合物。这些分析将利用柱层析、分析超离心和电子显微镜。此外,由于提出的一种由络合物提供的保护机制涉及消除游离铁的有害影响,因此还将对它们对铁的吸收进行分析。研究的另一个目的是检验铁蛋白-类铁蛋白复合物对紫外线的保护作用。这些研究中的某些将采用整个角膜器官培养系统,其中CE细胞保持其正常的分层排列,并概括在正常发育过程中观察到的铁蛋白和类铁蛋白产生的事件。该器官培养系统还允许通过使用铁螯合剂去铁胺来操纵CE细胞中铁蛋白和类铁蛋白的合成,这可以可逆地阻断这两种成分的合成。其他研究将使用人类CE细胞进行。本研究将评价内源性异聚核铁蛋白-类铁蛋白配合物和铁蛋白-类铁蛋白均聚配合物对紫外线的保护作用。最后,我们将探讨核铁蛋白在保护细胞免受紫外线损伤和死亡方面可能具有其他功能的可能性,这涉及到影响细胞信号。拟议的实验包括分析信号活动的发育变化(核铁蛋白发育获得之前和之后)以及功能获得和功能丧失实验。这些操作将涉及UV-B照射,然后评估细胞损伤和死亡。

项目成果

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