Dynein light chain as a dimerization hub for natively disordered proteins

动力蛋白轻链作为天然无序蛋白质的二聚化中心

基本信息

  • 批准号:
    8330852
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.07万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-09-30 至 2014-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Dynein light chain LC8 is a highly conserved, essential component of the microtubule-based molecular motor dynein. Its interactions with a number of non-dynein proteins led to the widely held view that it functions as a cargo adaptor. However, structural and thermodynamics work has recently shown that LC8 cannot serve as a cargo adaptor and has led to the paradigm-shifting proposition that LC8 is not primarily a dynein subunit, but is an essential component of diverse protein complexes that play roles in a variety of cellular systems. The far-reaching and unifying hypothesis of this proposal is that LC8 is a hub protein and functions as a dimerization facilitator in dynein and in all other complexes in which it participates, promoting the dimerization and ordering of the proteins with which it interacts. Work in this proposal will elucidate binding thermodynamics and structural characterization of the two best-known proteins that interact with LC8. Aim 1 focuses on the interactions of LC8 with the intermediate chain (IC) in dynein assembly and aim 2 focuses on the interactions of LC8 with Swallow, a protein involved in localization of bicoid mRNA during Drosophila development, and the best-studied example of an LC8-interacting protein not associated with dynein. For both aims the mechanism and biological significance of LC8-promoted partner dimerization will be examined by both in vitro biophysical studies of representative protein segments and, when possible, full-length constructs, and in vivo assessment of phenotypes of cells and organisms expressing designed variants of IC and Swallow. These studies will provide a solid foundation for understanding the roles that LC8 plays in the variety of cellular systems in which it participates, and will also promote progress in the LC8 field in general as other LC8 binding partners are physiologically important. These studies also have broader applicability, because LC8 can serve as a model for other hub proteins that interact with a large number of disordered partners. In addition these studies will provide novel insights into the structural biology of dynein motor function, complementing the cell biological approaches that predominate the field of intracellular transport. Dr. Barbar's track record of pioneering work on structure-function relations of LC8, her role as developer of the novel hypothesis that LC8 is a dimerization hub for natively disordered proteins, her success in both producing useful protein constructs and handling these complex and partially disordered proteins, and her expertise in the battery of biophysical and biochemical solution techniques required to probe these questions, make her uniquely suited to lead this effort. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: In protein-protein interaction networks, a small proportion of proteins termed "hubs" interact with many diverse partners. These studies will elucidate the mechanism of interaction of dynein light chain LC8, which we propose is a hub protein, and its role as a dimerization engine in the assembly and regulation of the microtubule-based motor complex dynein, and in assembly of non-dynein complexes that are involved in various physiological processes.
描述(由申请人提供):动力蛋白轻链LC 8是基于微管的分子马达动力蛋白的高度保守的基本组分。它与许多非动力蛋白蛋白的相互作用导致了广泛认为它作为货物适配器发挥作用。然而,结构和热力学工作最近表明,LC 8不能作为货物适配器,并导致范式转变的主张,LC 8主要不是一个动力蛋白亚基,但在各种细胞系统中发挥作用的不同蛋白质复合物的重要组成部分。这个提议的深远和统一的假设是,LC 8是一个枢纽蛋白,在动力蛋白和它参与的所有其他复合物中作为二聚化促进剂发挥作用,促进与它相互作用的蛋白质的二聚化和有序化。在这项建议中的工作将阐明结合热力学和结构表征的两个最知名的蛋白质与LC 8相互作用。目的1侧重于LC 8与中间链(IC)在动力蛋白装配的相互作用,目的2侧重于LC 8与Swallow的相互作用,Swallow是一种参与果蝇发育过程中bicoid mRNA定位的蛋白质,也是LC 8相互作用蛋白质与动力蛋白无关的最佳研究实例。对于这两个目标,LC 8促进的伴侣二聚化的机制和生物学意义将通过代表性蛋白质片段的体外生物物理学研究和(如可能)全长构建体以及表达IC和Swallow的设计变体的细胞和生物体的表型的体内评估来检查。这些研究将为理解LC 8在其参与的各种细胞系统中发挥的作用提供坚实的基础,并且还将促进LC 8领域的进展,因为其他LC 8结合伴侣在生理上是重要的。这些研究也具有更广泛的适用性,因为LC 8可以作为与大量无序伴侣相互作用的其他枢纽蛋白的模型。此外,这些研究将为动力蛋白运动功能的结构生物学提供新的见解,补充主导细胞内运输领域的细胞生物学方法。Barbar博士在LC 8的结构-功能关系方面的开创性工作的记录,她作为LC 8是天然无序蛋白质的二聚化中心的新假设的开发者的角色,她在生产有用的蛋白质构建体和处理这些复杂和部分无序蛋白质方面的成功,以及她在探索这些问题所需的生物物理和生物化学解决方案技术方面的专业知识,使她成为领导这项工作的最佳人选公共卫生相关性:在蛋白质-蛋白质相互作用网络中,一小部分被称为“枢纽”的蛋白质与许多不同的伙伴相互作用。这些研究将阐明动力蛋白轻链LC 8的相互作用机制,我们提出它是一个枢纽蛋白,它作为二聚化引擎的微管为基础的运动复合体动力蛋白的组装和调节中的作用,并在组装非动力蛋白复合体,参与各种生理过程。

项目成果

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知道了