Histone Deacetylases: Regulators of Cocaine Reward and Targets for Therapeutics

组蛋白脱乙酰酶:可卡因奖励的调节剂和治疗靶点

基本信息

  • 批准号:
    8280319
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.95万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-07-01 至 2014-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): One of the alluring aspects of examining the role of chromatin modifications in modulating transcription required for drug seeking behavior is that these modifications may provide transient and potentially stable epigenetic marks in the service of activating and/or maintaining transcriptional processes. These in turn may ultimately participate in the molecular mechanisms required for neuronal changes subserving long lasting changes in behavior. As an epigenetic mechanism of transcriptional control, chromatin modification has been shown to participate in maintaining cellular memory (e.g., cell fate) and may underlie the strengthening and maintenance of synaptic connections required for long-term changes in behavior. Epigenetics has become central to several fields of neurobiology where researchers have found that regulation of chromatin modification has a significant role in epilepsy, drug addiction, depression, neurodegenerative diseases, and memory. The research in this proposal is focused on histone deacetylation, which is a mechanism by which gene expression is silenced. Histone deacetylases are key negative regulators of long-term memory formation, but their role in drug seeking behavior remains largely unexplored. The focus of Aim 1 of this grant proposal is to examine the role of histone deacetylase (HDAC) 3 in the acquisition of cocaine-induced conditioned place preference. HDAC3 is the most abundant class I HDAC expressed in brain. The approach involves genetically modified HDAC3-FLOX mice in which homozygous HDAC3 deletions can be generated using adeno-associated virus (AAV) expressing Cre recombinase. This method allows for the generation of spatially and temporally restricted HDAC3 deletions that avoid developmental and performance issues that arise from traditional knockout mice or even most transgenic mice. The focus of Aim 2 is to examine the ability of a novel class of HDAC inhibitors that are selective for specific HDACs to facilitate extinction of drug seeking behavior. In both aims, histone modifications in brain sections will be examined using epifluorescent microscopy, which allows one to determine how HDAC3 directly/indirectly regulates several histone modifications of interest at the level of individual neurons. In summary, this research proposal describes an innovative genetic and pharmacological approach to examine the role of a key HDAC, HDAC3, in acquisition and extinction of drug-seeking behavior.
描述(由申请人提供):研究染色质修饰在调节药物寻求行为所需的转录中的作用的诱人方面之一是,这些修饰可以提供瞬时且潜在的表观遗传标记,以服务于激活和/或维持转录过程。反过来,这些最终可能参与神经元变化所需的分子机制,从而实现行为的持久变化。作为转录控制的表观遗传机制,染色质修饰已被证明参与了维持细胞记忆(例如细胞命运),并可能是长期行为长期变化所需的突触连接的加强和维护。表观遗传学已成为神经生物学几个领域的核心,研究人员发现,调节染色质修饰在癫痫,药物成瘾,抑郁症,神经退行性疾病和记忆中具有重要作用。该提案中的研究集中在组蛋白脱乙酰基上,这是一种基因表达沉默的机制。组蛋白脱乙酰基酶是长期记忆形成的关键负调节剂,但它们在药物寻求行为中的作用在很大程度上尚未探索。该赠款提案的目标1的重点是检查组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)3在获取可卡因诱导的条件偏好偏好中的作用。 HDAC3是在大脑中表达的最丰富的I类HDAC。该方法涉及转基因的HDAC3-flox小鼠,其中可以使用表达CRE重组酶的腺相关病毒(AAV)可以生成纯合HDAC3缺失。这种方法允许在空间和时间上限制HDAC3缺失,避免传统敲除小鼠甚至大多数转基因小鼠引起的发育和性能问题。 AIM 2的重点是检查一种新型的HDAC抑制剂的能力,这些HDAC抑制剂对特定的HDAC有选择性,以促进灭绝药物寻求行为。在这两个目标中,都将使用表荧光显微镜检查脑部切片中的组蛋白修饰,这使人们可以直接/间接调节HDAC3如何在单个神经元水平上调节几种感兴趣的组蛋白修饰。总而言之,该研究提案描述了一种创新的遗传和药理方法,用于检查关键HDAC HDAC3在获取和灭绝药物行为中的作用。

项目成果

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