MECHANISTIC STRUCTURE-FUNCTION-INHIBITOR STUDIES

机械结构-功能-抑制剂研究

基本信息

  • 批准号:
    8362409
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.14万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-03-01 至 2012-02-29
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This subproject is one of many research subprojects utilizing the resources provided by a Center grant funded by NIH/NCRR. Primary support for the subproject and the subproject's principal investigator may have been provided by other sources, including other NIH sources. The Total Cost listed for the subproject likely represents the estimated amount of Center infrastructure utilized by the subproject, not direct funding provided by the NCRR grant to the subproject or subproject staff. Project I: The incidence of diabetes and obesity is increasing at an alarming rate, affecting millions around the world. Human pancreatic alpha-amylase (HPA; 496 a.a.'s) is a unique and compelling target for the development of potential therapeutics for both these diseases, given its central role in starch digestion. However, successful development of such therapeutics is dependent on a structural understanding of how the catalytic residues of HPA function and the mode of substrate binding in the elongated binding cleft present. Although we have successfully applied site directed mutagenesis techniques and grown crystals of both wild-type and variant proteins, interpretation of the structural results of complexes formed by substrates and inhibitors has had limited success due to a lack of resolution (~2.0 ¿) using our home laboratory x-ray source (Rigaku RU-300). Access to the SSRL data collection facility will greatly enhance the resolutions of our structural studies, thereby allowing for a comprehensive interpretation of such mechanistic complexes and facilitating the development of novel therapeutics based on this mechanistic data. Project II: Surprisingly, only Gram-negative bacteria contain hexameric Type II citrate synthases that have the special property of being metabolically regulated. In contrast, the dimeric citrate synthases of other organisms (including humans) is unregulated. Since many Gram-negative bacteria are dangerous human pathogens, the special properties of Type II citrate synthases could form a basis for the development of novel anti-microbials. Key to the development of such anti-microbials is the structural characterization of a hexameric Type II citrate synthase (CS) in its various allosteric and metabolically controlled states.
这个子项目是许多利用资源的研究子项目之一 由NIH/NCRR资助的中心拨款提供。子项目的主要支持 而子项目的主要调查员可能是由其他来源提供的, 包括其他NIH来源。 列出的子项目总成本可能 代表子项目使用的中心基础设施的估计数量, 而不是由NCRR赠款提供给子项目或子项目工作人员的直接资金。 项目一:糖尿病和肥胖症的发病率正在以惊人的速度增加,影响着世界各地数百万人。人胰腺α-淀粉酶(HPA; 496 a.a.的)是开发这两种疾病的潜在疗法的独特且令人信服的靶点,因为其在淀粉消化中起核心作用。然而,这种疗法的成功开发依赖于对HPA的催化残基如何起作用以及存在于伸长的结合裂缝中的底物结合模式的结构理解。虽然我们已经成功地应用了定点诱变技术并生长了野生型和变体蛋白的晶体,但由于使用我们的家庭实验室X射线源(Rigaku RU-300)缺乏分辨率(~2.0 <$),对底物和抑制剂形成的复合物的结构结果的解释取得了有限的成功。访问SSRL数据收集设施将大大提高我们的结构研究的分辨率,从而允许对这种机制复合物进行全面解释,并促进基于这种机制数据的新型疗法的开发。项目二:令人惊讶的是,只有革兰氏阴性细菌含有六聚体II型柠檬酸脱氢酶,其具有被代谢调节的特殊性质。相反,其他生物体(包括人类)的二聚柠檬酸脱氢酶是不受调控的。由于许多革兰氏阴性菌是危险的人类病原体,因此II型柠檬酸脱氢酶的特殊性质可以为开发新型抗菌剂奠定基础。开发这种抗微生物剂的关键是六聚体II型柠檬酸合酶(CS)在其各种变构和代谢控制状态下的结构表征。

项目成果

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STRUCTURAL STUDIES OF HUMAN PANCREATIC A-AMYLASE AND GRAM-NEGATIVE TYPE II CITRA
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