Edema Toxin Suppression of Immune Responses During Anthrax Disease

炭疽病期间水肿毒素抑制免疫反应

基本信息

项目摘要

Anthrax disease progresses from initial infection to serious systemic illness due to the ability of Bacillus anthracis to avoid clearance by the host immune system. Anthrax toxin, composed of protective antigen (PA), edema factor (EF), and lethal factor (LF), is a major contributing factor to disease as the toxin suppresses immune cell function. Thus, insights into the mechanism of action for anthrax toxin provides critical information necessary for understanding the pathogenesis of B. anthracis. In the current project experiments are designed to elucidate the effects of edema toxin (ET: PA plus EF) on innate immune responses, and determine how ET combines with lethal toxin (LT: PA plus LF) to accomplish this process. After translocation into the cell by PA, EF functions as an adenylate cyclase and generates high levels of cAMP. In recent studies we have discovered that ET activates glycogen synthase kinase-3B (GSK- 3B leading to inactivation B-catenin and loss in B-catenin cotranscriptional regulation. The goal of these studies are now to elucidate the impact ET-mediated disruption immune cell function and the effects of this process on human alveolar macrophages and peripheral blood mononuclear cells, as well as determine the combined effects of ET and LT on these cells. The specific aims of this project are: Specific Aim 1: We will characterize the ET-induced changes in inflammatory responses and intracellular signaling that account for critical immunosuppression during early stages of inhalational anthrax Specific Aim 2: We will characterize the ET-induced changes in inflammatory responses and intracel signaling that account for critical immunosuppression during late stages of inhalational anthrax Specific Aim 3: We will characterize the combined effects of ET and LT on immunosuppression during both early and late stages of anthrax disease.
炭疽病疾病从初始感染到严重的全身性疾病,因为炭疽芽孢杆菌避免了宿主免疫系统清除。由保护性抗原(PA),水肿因子(EF)和致死因子(LF)组成的炭疽毒素是疾病的主要因素,因为毒素抑制了免疫细胞功能。因此,对炭疽毒素作用机理的洞察力提供了理解炭疽病发病机理所必需的关键信息。在当前的项目实验中,旨在阐明水肿毒素(ET:PA加EF)对先天免疫反应的影响,并确定ET与致命的毒素(LT:PA PLUS LF)结合以完成这一过程。通过PA转移到细胞后,EF充当腺苷酸环化酶并产生高水平的cAMP。在最近的研究中,我们发现ET激活了糖原合酶激酶-3b(GSK-3B导致B-catenin灭活和B-catenin cotranscrentienty调节的损失,这些研究的目的是阐明ET的影响ET介导的破坏性细胞功能以及对人类层的影响,并且对人类层的影响以及人类层次的效果,并促进了人类的层次效应,并促进了人类的效果。 ET和LT在这些细胞上的特定目的是:特定目的1:我们将表征ET诱导的炎症反应的变化和细胞内信号的变化,这些变化是吸入炭疽的早期阶段的关键免疫抑制作用。 3:我们将表征ET和LT对炭疽病早期和晚期阶段中免疫抑制的综合作用。

项目成果

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