A randomized, double blind, placebo controlled, phase 2 study testing the use of combination multi-allergen food desensitization with dupilumab or omalizumab in multi-food allergic individuals

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY  It is estimated that as many as 30% of people with food allergy (FA) suffer from multiple FAs. The immune  mechanisms  underlying  different  clinical  outcomes  of  oral  immunotherapy  (OIT)  are  not  well  understood,  particularly  in  multi-­food  allergic  individuals,  and  it  is  not  clear  to  what  extent  combining  OIT  with  other  immunomodulating therapies might improve the safety or efficacy of OIT in FA, or the durability of favorable  clinical outcomes. There is an unmet need for new therapies in FA, since OIT is associated with refractory or  fail-­to-­treat populations, likely due to a number of cellular and molecular endotypes and clinical phenotypes.  Because the cytokines IL-­4 and IL-­13 are important immune drivers of FA that act upstream of IgE in generating  an allergic response, to address these challenges, our approach is to conduct a pilot, phase 2, multiple food  allergen OIT (mOIT) study to compare the safety, efficacy and durability of mOIT combined with the anti-­IL-­ 4Rα  antibody  dupilumab  (DmO)  vs.  mOIT  alone,  and  vs.  mOIT  combined  with  the  anti-­IgE  antibody,  omalizumab (OmO). We hypothesize that such combination therapy could improve the safety, efficacy and/or  durability of mOIT in multi-­FA patients. We also hypothesize that DmO, but not OmO, will improve sustained  unresponsiveness outcomes vs. mOIT alone, due to the effects of dupilumab on the actions of IL-­4 and IL-­13.  Our  study  will  provide  samples  at  screening,  throughout  OIT,  and  long-­term  after  OIT,  for  key  bioassays  in  Projects  2  (B  cells),  3  (T  cells)  and  4  (basophils).  Our  study  thus  offers  an  arguably  unique  opportunity  to  achieve  our  overall  objective:  creating  a  comprehensive  dataset  of  the  clinical  and  immune  monitoring  outcomes of OIT protocols to better understand mechanisms of FA and to improve the safety and efficacy of  FA therapy. Our specific aims are to: 1) Test whether treatment with mOIT combined with either omalizumab  or dupilumab vs. mOIT alone results in a higher proportion of participants being able to pass a food challenge  at week 24 (primary endpoint) and after a period of allergen withdrawal at week 30 (a secondary endpoint);;  2) Determine whether these OIT protocols have lasting effects on the efficacy and safety of these treatments,  and on changes in the subjects' immune responses that were induced by such treatments;; and 3) Obtain GI  biopsies of participants to permit a detailed analysis of immune cells and their products in GI tissues, at entry  into the trial to identify features associated with FA at the disease site, and over the course of OIT to evaluate  whether and how these features might change. Project 1 will be the first study to evaluate and compare each  immunomodulating drug combined with mOIT vs. mOIT alone: the novelty of the study design combined with  detailed mechanistic studies of blood and GI biopsies will permit us to advance the mechanistic understanding  of FA and OIT, and to establish more effective and safer approaches to FA treatment.