A randomized, double blind, placebo controlled, phase 2 study testing the use of combination multi-allergen food desensitization with dupilumab or omalizumab in multi-food allergic individuals

项目摘要 据估计，多达30%的食物过敏（FA）患者患有多种FA。免疫 口服免疫疗法（OIT）的不同临床结果的潜在机制尚未得到很好的理解， 特别是在多种食物过敏的个体中，目前还不清楚OIT与其他药物联合使用的程度。 免疫调节治疗可能会改善OIT在FA中的安全性或有效性，或改善有利的耐受性。 临床结果。由于OIT与难治性或复发性疾病相关，因此FA的新疗法需求尚未得到满足。 治疗失败的人群，可能是由于大量的细胞和分子内型和临床表型。 因为细胞因子IL-14和IL-13是FA的重要免疫驱动因子，其在产生FA的过程中作用于IgE的上游， 为了应对这些挑战，我们的方法是进行试点，第2阶段，多种食物 过敏原OIT（mOIT）研究，以比较mOIT与抗人IL-12联合治疗的安全性、有效性和持久性。 4 R α抗体dupilumab（Dm O）与mOIT单独给药以及与mOIT联合抗IgE抗体， 奥马珠单抗（OmO）。我们假设这样的联合治疗可以改善安全性、有效性和/或 mOIT在多发性脑梗死患者中的持久性。我们还假设，DmO，而不是OmO，将改善持续的 由于dupilumab对IL-14和IL-13作用的影响，与单独使用mOIT相比，无反应性结局。 我们的研究将在筛选时、整个OIT期间和OIT后的长期提供样本，用于关键的生物测定， 项目2（B细胞）、3（T细胞）和4（嗜碱性粒细胞）。 因此，我们的研究提供了一个可以说是独一无二的机会， 实现我们的总体目标：创建临床和免疫监测的综合数据集 OIT方案的结果，以更好地了解FA的机制，并提高安全性和有效性 FA疗法。我们的具体目标是：1）测试mOIT与奥马珠单抗联合治疗是否 或dupilumab与单独mOIT相比，导致更高比例的受试者能够通过食物挑战 第24周（主要终点）和第30周过敏原戒断期后（次要终点）; 2)确定这些OIT方案是否对这些治疗的有效性和安全性具有持久影响， 以及由这些治疗诱导的受试者免疫应答的变化; 3）获得GI 入组时，对参与者进行活检，以详细分析GI组织中的免疫细胞及其产物 进入试验，以确定疾病部位与FA相关的特征，并在OIT过程中评估 这些特征是否以及如何改变。项目1将是第一个评估和比较每一个项目的研究。 免疫调节药物联合mOIT与单独mOIT：研究设计的新奇， 对血液和胃肠道活检的详细机制研究将使我们能够推进对机制的理解 的FA和OIT，并建立更有效和更安全的方法来治疗FA。

PROJECT SUMMARY  It is estimated that as many as 30% of people with food allergy (FA) suffer from multiple FAs. The immune  mechanisms  underlying  different  clinical  outcomes  of  oral  immunotherapy  (OIT)  are  not  well  understood,  particularly  in  multi-­food  allergic  individuals,  and  it  is  not  clear  to  what  extent  combining  OIT  with  other  immunomodulating therapies might improve the safety or efficacy of OIT in FA, or the durability of favorable  clinical outcomes. There is an unmet need for new therapies in FA, since OIT is associated with refractory or  fail-­to-­treat populations, likely due to a number of cellular and molecular endotypes and clinical phenotypes.  Because the cytokines IL-­4 and IL-­13 are important immune drivers of FA that act upstream of IgE in generating  an allergic response, to address these challenges, our approach is to conduct a pilot, phase 2, multiple food  allergen OIT (mOIT) study to compare the safety, efficacy and durability of mOIT combined with the anti-­IL-­ 4Rα  antibody  dupilumab  (DmO)  vs.  mOIT  alone,  and  vs.  mOIT  combined  with  the  anti-­IgE  antibody,  omalizumab (OmO). We hypothesize that such combination therapy could improve the safety, efficacy and/or  durability of mOIT in multi-­FA patients. We also hypothesize that DmO, but not OmO, will improve sustained  unresponsiveness outcomes vs. mOIT alone, due to the effects of dupilumab on the actions of IL-­4 and IL-­13.  Our  study  will  provide  samples  at  screening,  throughout  OIT,  and  long-­term  after  OIT,  for  key  bioassays  in  Projects  2  (B  cells),  3  (T  cells)  and  4  (basophils).  Our  study  thus  offers  an  arguably  unique  opportunity  to  achieve  our  overall  objective:  creating  a  comprehensive  dataset  of  the  clinical  and  immune  monitoring  outcomes of OIT protocols to better understand mechanisms of FA and to improve the safety and efficacy of  FA therapy. Our specific aims are to: 1) Test whether treatment with mOIT combined with either omalizumab  or dupilumab vs. mOIT alone results in a higher proportion of participants being able to pass a food challenge  at week 24 (primary endpoint) and after a period of allergen withdrawal at week 30 (a secondary endpoint);;  2) Determine whether these OIT protocols have lasting effects on the efficacy and safety of these treatments,  and on changes in the subjects' immune responses that were induced by such treatments;; and 3) Obtain GI  biopsies of participants to permit a detailed analysis of immune cells and their products in GI tissues, at entry  into the trial to identify features associated with FA at the disease site, and over the course of OIT to evaluate  whether and how these features might change. Project 1 will be the first study to evaluate and compare each  immunomodulating drug combined with mOIT vs. mOIT alone: the novelty of the study design combined with  detailed mechanistic studies of blood and GI biopsies will permit us to advance the mechanistic understanding  of FA and OIT, and to establish more effective and safer approaches to FA treatment.