A randomized, double blind, placebo controlled, phase 2 study testing the use of combination multi-allergen food desensitization with dupilumab or omalizumab in multi-food allergic individuals

项目摘要 食物过敏（FAs）是一个世界性的问题，并且对多种食物的过敏是特别成问题的。在 美国，摄入引起过敏的食物过敏原是在医院中看到的过敏反应的最常见原因 据估计，约有30，000例食物过敏引起的过敏事件发生在急诊室（ED）， 美国每年，？不幸的是，其中约200例是致命的。花生或坚果引起的大多数这些 美国最近的一项调查发现，1.4%的人口对花生或坚果过敏， 约30%的FA患者对多种食物过敏。在花生过敏（PA）中，A. 韦斯利·伯克斯和他的同事已经证明，通过口服花生， 免疫疗法（OIT）方案。我们在成人和儿童身上复制了这些结果， 一项初步研究表明，FA患者可以同时对多种食物过敏原脱敏（即， multi-MIMO）。此外，我们发现，在多药OIT的建立阶段， 患者同时接受抗IgE抗体奥马珠单抗和多药OIT治疗。 为了提高对系统和地方（即，胃肠道）免疫反应的基础PA 和对OIT的治疗反应，我们目前正在进行一项安慰剂对照、随机、2期 在120名患有PA的儿童和成人中进行OIT的临床试验（POISED试验），并正在应用最先进的技术 人类免疫监测方法，以分析研究参与者血液和GI组织标本。在 在AADCRC U19更新申请中，我们建议进行一项试验性、安慰剂对照、随机、阶段 2项OIT联合或不联合奥马珠单抗或抗人IL-14 R α抗体dupilumab在儿童和成人中的临床试验 具有多个FA（多个FA）。我们建议测量广泛的血液和GI活检细胞结果， 以及血清学和临床发现，在来自接受试验的多个CAFA参与者的纵向样本中， 以及来自适当的控制参与者（即，未接受治疗的多发性硬化症参与者，健康对照， 和无FA的特应性对照）。我们将使用这些数据来定义关键的全身或胃肠道组织免疫 参数在多次OIT期间发生变化，并且最能预测患者的性质和耐久性 对这种疗法的反应。具体来说，我们将评估是否有血液或胃肠道组织来源的肿瘤， 生物标志物，其预测在多种过敏原中对单个过敏原或对所有过敏原的治疗反应。在 此外，我们将寻求确定免疫监测参数，包括从分析 嗜碱性粒细胞表型和功能，可以在临床实验室中使用少量的 血液，可用于预测临床反应性，在多个过敏原受试者，以改善 OIT方案的安全性和有效性，和/或为每个个体受试者定制OIT方案。

PROJECT SUMMARY   Food allergies (FAs) are a world-­wide problem, and allergies to multiple foods are particularly problematic. In  the U.S., ingestion of offending food allergens is the most common cause of anaphylaxis seen in hospital  emergency departments (EDs), and it is estimated that ~30,000 food-­induced anaphylactic events are seen in  U.S. EDs each year;? sadly, ~200 of these events prove fatal. Peanuts or tree nuts cause the majority of these  deaths, and a recent survey in the U.S. found that 1.4% of the population is allergic to peanuts or tree nuts and  ~30% of patients with FAs have allergies to multiple foods. In peanut allergy (PA), landmark studies by A.  Wesley Burks and colleagues have shown that children can be desensitized to peanut via an oral  immunotherapy (OIT) protocol. We have replicated these results in adults and children, and also have carried  out a pilot study showing that FA patients can be desensitized to multiple food allergens simultaneously (i.e.,  multi-­OIT). Moreover, we found that there were fewer adverse events in the build-­up phase of multi-­OIT if  patients received the anti-­IgE antibody, omalizumab, concomitantly with multi-­OIT.      In an effort to improve understanding of the systemic and local (i.e., GI) immune responses that underlie PA  and therapeutic responses to OIT, we are currently conducting a placebo-­controlled, randomized, phase 2  clinical trial of OIT in 120 children and adults with PA (the POISED trial), and are applying state-­of-­the-­art  human immune monitoring methods to analyze blood and GI tissue specimens of participants in that study. In  this AADCRC U19 renewal application, we propose to conduct a pilot, placebo-­controlled, randomized, phase  2 clinical trial of OIT with or without omalizumab or the anti-­IL-­4Rα antibody, dupilumab, in children and adults  with multiple FAs (multi-­FAs). We propose to measure a broad range of blood and GI biopsy cellular findings,  as well as serologic and clinical findings, in longitudinal samples from multi-­FA participants undergoing the trial,  as well as from appropriate control participants (i.e., multi-­FA participants who are not treated, healthy controls,  and atopic controls without FA). We will use these data to define how key systemic or GI tissue immune  parameters change during multi-­OIT, and which are most predictive of the nature and durability of patient  responses to this therapy. Specifically, we will evaluate whether there are blood-­ or GI tissue-­derived  biomarkers that predict therapeutic responses to individual allergens, or to all allergens, in multi-­OIT. In  addition, we will seek to identify immune monitoring parameters, including findings derived from analyses of  basophil phenotype and function that can be rapidly performed in a clinical laboratory using small amounts of  blood, that could be used to predict the clinical reactivity to offending allergens in multi-­FA subjects, to improve  the safety and efficacy of OIT protocols, and/or to tailor the OIT protocol to each individual subject.