Human Globin Gene Regulation During Development

发育过程中的人类珠蛋白基因调控

基本信息

  • 批准号:
    8510632
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 21.21万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-06-15 至 2016-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The switch from fetal to adult hemoglobin in humans is regulated by transcription factors that enhance or inhibit interactions of the gamma- or beta-globin gene with the powerful Locus Control Region. We recently demonstrated that knockdowns of KLF1 in human and mouse adult erythroid progenitors reduce BCL11A levels and increase human gamma- to beta-globin gene expression ratios. These results suggest that KLF1 controls globin gene switching by directly activating beta-globin and indirectly repressing gamma-globin gene expression. In addition, we have recently isolated a protein (FOKLF1; Friend of KLF1) that complexes with KLF1 and activates beta-globin gene expression. Interestingly, knockdowns of FOKLF1 dramatically increase human gamma- to beta-globin gene ratios. These results suggest that controlled knockdown or pharmacological inhibition of FOKLF1 in adult erythroid progenitors may provide a method for activating fetal hemoglobin in patients with beta-thalassemia and sickle cell disease. The Specific Aims of our proposal are as follows: (1) To define FOKLF1 domains essential for gamma- to beta-globin genes witching (2) To define FOKLF1 and KLF1 gene regulatory elements responsible for the up-regulation of these genes during development. (3) To identify HPFH (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin) individuals who have mutations/variations in the FOKLF1 gene.
描述(由申请人提供):人类从胎儿到成人血红蛋白的转换由转录因子调节,这些转录因子可增强或抑制γ -或β -珠蛋白基因与强大的基因座控制区的相互作用。我们最近证明,在人和小鼠成年红系祖细胞中,KLF1基因的敲低会降低BCL11A水平,并增加人γ -珠蛋白与β -珠蛋白基因的表达比。这些结果表明KLF1通过直接激活-珠蛋白和间接抑制-珠蛋白基因表达来控制珠蛋白基因转换。此外,我们最近分离出一种蛋白(FOKLF1; KLF1的朋友),它与KLF1复合物并激活β -珠蛋白基因表达。有趣的是,FOKLF1基因的敲低显著增加了人类γ -珠蛋白与β -珠蛋白的基因比率。这些结果表明,在成年红系祖细胞中控制FOKLF1的敲除或药理抑制可能为激活-地中海贫血和镰状细胞病患者的胎儿血红蛋白提供了一种方法。我们提案的具体目的如下:(1)确定FOKLF1结构域对γ -到β -珠蛋白基因转换至关重要;(2)确定FOKLF1和KLF1基因调控元件在发育过程中负责这些基因的上调。(3)鉴定具有FOKLF1基因突变/变异的HPFH(遗传性胎儿血红蛋白持久性)个体。

项目成果

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