糖タンパク質Fibulin-1に焦点を当てた動脈管閉鎖機構の解明

以糖蛋白 Fibulin-1 为重点阐明动脉导管闭合机制

• 批准号: 20K16861
• 负责人: 伊藤 智子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16861/
• 关键词: 動脈管開存症; 血管リモデリング; 細胞外基質; 血管平滑筋細胞; 血管内皮細胞; Fibulin-1; バーシカン; ヒアルロン酸; 動脈管; 内膜肥厚

動脈管は通常出生後に速やかに閉鎖するが、これが閉鎖しない動脈管開存症は新生児の予後を左右する。動脈管の解剖学的閉鎖には内膜肥厚形成が必須である。内膜肥厚は中膜から内側へ遊走してくる血管平滑筋細胞と複数の細胞外基質で形成され、動脈管の内腔を狭めることで動脈管を解剖学的に閉鎖させる。本研究ではFibulin-1という細胞外基質に注目し、他の細胞外基質と共役して動脈管内膜肥厚を起こす機序を検討した。令和２年度に、遺伝子改変マウス（バーシカンのヒアルロン酸結合部変異マウス(VcanΔ3/Δ3)とFibulin-1欠損マウス）新生仔を用いて、これらの個体において、内膜肥厚形成減弱による動脈管開存症の表現型が出現することや動脈管でのFibulin-1、バーシカンの共局在を証明し、Fibulin-1が動脈管内膜肥厚形成に個体レベルで大きく関与することを示した。令和4年度は、令和3年度に引き続きヒト動脈管組織を用いて、Fibulin-1、バーシカン、EP4受容体の動脈管組織内発現分布をさらに詳細に検討した。ヒト動脈管平滑筋細胞(hDASMCs)及び組織を用い定量的PCRと免疫染色を行った。hDASMCs でもEP4刺激でfibulin-1 mRNAは有意に増加した(n=7, p<0.05)。EP4とfibulin-1 mRNAは中膜と内膜肥厚部に同程度に発現していたが、versican mRNAは内皮を含む内膜肥厚部に有意に高発現していた(n=6, p<0.05)。免疫染色でもfibulin-1は中膜と内膜肥厚部に発現していたが、バーシカンは内皮細胞を含む内膜肥厚部、特に内皮近傍に分布が局在していた。これらの研究の成果を論文等で発表した。

Arteries are usually closed after birth, and they are closed after birth. Anatomical atresia of the arterial duct must be formed by intimal hypertrophy. Intimal hypertrophy, medial migration, smooth vascular muscle cells, multiple extracellular matrix formation, narrowing of the lumen of the arterial duct, and anatomical closure of the arterial duct In this study, we focused on Fibulin-1 and its extracellular matrix, and investigated the mechanism of vascular endothelial hypertrophy. Order and 2 year old, heritage change ()(VcanΔ3/Δ3) Fibulin-1 deficiency is demonstrated in neonatal development, in individual development, and in reduced intimal hypertrophy. In 2004 and 2003, the distribution of vascular tissue in the recipient, Fibulin-1 and EP4, was examined in detail. Quantitative PCR and immunostaining were performed on vascular smooth muscle cells (hDASMCs) and tissues. Fibulin-1 mRNA was significantly increased in hDASMCs stimulated by EP4 (n=7, p<0.05). EP4 and fibulin-1 mRNA were expressed to the same extent in the middle membrane and intimal hypertrophy, and versican mRNA was expressed to the higher extent in the endothelium and intimal hypertrophy (n=6, p<0.05). Immunostaining showed that fibulin-1 was present in the intimal hypertrophy of the tunica media and in the endothelial cells, especially near the endothelium. The results of this research are presented in papers and so on.

项目成果

Fibulin-1は内膜肥厚部で細胞外基質を統合し、動脈管の解剖学的閉鎖を促進する

Fibulin-1 整合内膜增厚处的细胞外基质并促进动脉导管的解剖闭合

• 发表时间: 2020
• 作者: 伊藤智子;横山詩子;中川路太一;斎藤純一;二町尚樹;益田宗孝;麻生俊英;石川義弘
• 通讯作者: 石川義弘

A new therapeutic target for patent ductus arteriosus

动脉导管未闭的新治疗靶点

• DOI: 10.1254/fpj.21061
• 发表时间: 2021
• 期刊: Folia Pharmacologica Japonica
• 作者: Ito Satoko;Yokoyama Utako
• 通讯作者: Yokoyama Utako

Dynamic cardiovascular remodeling to adapt to extrauterine life

动态心血管重塑以适应宫外生活

• 发表时间: 2023
• 作者: Ito S;Yokoyama U;Nakakoji T;Cooley MA;Sasaki T;Hatano S;Kato Y;Saito J;Nicho N;Iwasaki S;Umemura M;Fujita T;Masuda M;Asou T;and Ishikawa Y;水口 敬司;Dousatsu Sakata;Utako Yokoyama and Satoko Ito
• 通讯作者: Utako Yokoyama and Satoko Ito

Fibulin-1は内皮下で細胞外基質を統合し、動脈管を出生後の解剖学的閉鎖に導く.

Fibulin-1 将细胞外基质整合在内皮下，并在出生后引导动脉导管解剖闭合。

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤智子;横山詩子;中川路太一;加藤優子;斎藤純一;二町尚樹;益田宗孝;麻生俊英;石川義弘
• 通讯作者: 石川義弘