Mechanisms used by skin dendritic cells to induce regulatory T cells

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY    Cutaneous  immune  responses  must  be  tightly  controlled  to  prevent  inflammatory  and  allergic  diseases,  i.e.,  atopic  dermatitis,  psoriasis,  contact  dermatitis,  and  pemphigus  vulgaris.  Foxp3+  regulatory  T  cells  (T  regs)  play  a  critical  role  in  skin  immunoregulation.  T  regs  can  be  naturally  generated in the thymus, or can be induced de novo from CD4+ naïve T cells in the periphery by  antigen  presenting  cells,  especially  dendritic  cells  (DCs).  The  DC  system  is  intricate  and  is  comprised  of  distinct  subsets  such  as,  skin  migratory  Langerhans  cells,  skin  migratory  classical  dermal DCs and CD103+ dermal DCs, and tissue­resident DCs. The relative role of each of these  subsets in inducing T regs has been until now indeterminate. Using a novel approach that consists  of  directing  antigens  to  different  subsets  of  DCs  in  vivo  using  monoclonal  antibodies  against  surface  receptors,  we  have  found  strong  evidence  that  not  all  DCs  have  the  ability  to  induce  regulatory T cells, but instead skin migratory DC excel in this function. This observation leads to my  hypothesis  that  these  subsets  of  skin  migratory  DC  are  intrinsically  programmed  by  a  set  of  transcriptional  factors  to  induce  this  type  of  response.  Additionally,  local  environmental/dietary  factors  are  also  described  to  play  a  role  in  the  generation  of  T  regs.  For  instance,  the  vitamin  A  active  compound  retinoic  acid,  working  in  conjunction  with  TGF­β,  is  known  to  have  a  positive  impact  in  the  induction  of  T  regs  in  the  intestinal  track.  Similarly,  there  is  ample  evidence  in  vitro  suggesting  that  Vitamin  D  acts  on  DCs  and/or  T  cells  for  generation  of  a  tolerogenic  phenotype.  The  contribution  of  the  proposed  research  is  expected  to  be:  1)  the  identification  of  DC­intrinsic  signaling  pathways  that  program  subsets  of  skin  migratory  DC  to  the  induction  of  T  regs,  2)  the  determination of the role of Vitamins, acting on DCs and/or T cells in vivo, for the generation of T  regs, and 3) the evaluation of the suppressive activity of induced Tregs in a mouse model of atopic  dermatitis. We are prepared to undertake the proposed research since we have all the necessary  tools  for  studying  DC  functions  in  vivo,  as  well  as,  ample  experience  with  DC  subsets.  With  my  mentors,  I  have  planned  the  aims  to  achieve  a  comprehensive  training  in  molecular  biology  approaches and mouse genetic engineering during the K99 phase of the award. This project is of  particular relevance because in most skin inflammatory diseases the number of T regs is altered,  qualitatively  and/or  quantitatively,  suggesting  their  role  in  the  pathophysiology  of  the  illness.  A  detailed comprehension of the mechanisms of DC­mediated T reg induction will help to understand  the  events  that  lead  to  the  appearance  of  skin  disease.  Also,  this  knowledge  is  likely  to  be  beneficial to the development new therapeutic targets to increase T reg, which in turn will lead to  improved treatment of inflammatory skin diseases and their complications.