Mechanisms used by skin dendritic cells to induce regulatory T cells

皮肤树突状细胞诱导调节性 T 细胞的机制

• 批准号: 8892089
• 负责人: Juliana Idoyaga
• 金额: $ 24.9万
• 依托单位: STANFORD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2014-07-15 至 2017-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/8892089
• 关键词: Allergic Disease; Antigen Targeting; Antigen-Presenting Cells; Antigens; Appearance; Atopic Dermatitis; Award; Cell physiology; Cells; Comprehension; Contact Dermatitis; Cutaneous; Data Reporting; Dendritic Cells; Dermal; Development; Dietary Factors; Disease; Dominant-Negative Mutation; Environmental Risk Factor; Evaluation; Event; Functional disorder; Generations; Genetic Engineering; Genetic Transcription; Goals; Immune; Immune response; Immune system; Immunology; In Situ; In Vitro; Inflammation; Inflammatory; Inflammatory Response; Intestines; Knockout Mice; Knowledge; Langerhans cell; Lead; Lymphoid Tissue; Mediating; Mentors; Microarray Analysis; Modeling; Molecular; Molecular Biology; Monoclonal Antibodies; Mus; Pathology; Pemphigus Vulgaris; Phase; Phenotype; Play; Population; Positioning Attribute; Psoriasis; Regulatory T-Lymphocyte; Relative (related person); Reporting; Research; Retinoic Acid Receptor; Role; Signal Pathway; Signal Transduction; Skin; Staging; Surface; System; T-Lymphocyte; Techniques; Testing; Therapeutic; Therapeutic Intervention; Thymus Gland; Tissues; Training; Transforming Growth Factor beta; Tretinoin; Vitamin A; Vitamin D; Vitamins; Work; career; differential expression; experience; immunoregulation; improved; in vivo; langerin; lymph nodes; mouse langerin; mouse model; new therapeutic target; novel strategies; prevent; programs; receptor; research study; response; skin disorder; tool; transcription factor

PROJECT SUMMARY    Cutaneous  immune  responses  must  be  tightly  controlled  to  prevent  inflammatory  and  allergic  diseases,  i.e.,  atopic  dermatitis,  psoriasis,  contact  dermatitis,  and  pemphigus  vulgaris.  Foxp3+  regulatory  T  cells  (T  regs)  play  a  critical  role  in  skin  immunoregulation.  T  regs  can  be  naturally  generated in the thymus, or can be induced de novo from CD4+ naïve T cells in the periphery by  antigen  presenting  cells,  especially  dendritic  cells  (DCs).  The  DC  system  is  intricate  and  is  comprised  of  distinct  subsets  such  as,  skin  migratory  Langerhans  cells,  skin  migratory  classical  dermal DCs and CD103+ dermal DCs, and tissue­resident DCs. The relative role of each of these  subsets in inducing T regs has been until now indeterminate. Using a novel approach that consists  of  directing  antigens  to  different  subsets  of  DCs  in  vivo  using  monoclonal  antibodies  against  surface  receptors,  we  have  found  strong  evidence  that  not  all  DCs  have  the  ability  to  induce  regulatory T cells, but instead skin migratory DC excel in this function. This observation leads to my  hypothesis  that  these  subsets  of  skin  migratory  DC  are  intrinsically  programmed  by  a  set  of  transcriptional  factors  to  induce  this  type  of  response.  Additionally,  local  environmental/dietary  factors  are  also  described  to  play  a  role  in  the  generation  of  T  regs.  For  instance,  the  vitamin  A  active  compound  retinoic  acid,  working  in  conjunction  with  TGF­β,  is  known  to  have  a  positive  impact  in  the  induction  of  T  regs  in  the  intestinal  track.  Similarly,  there  is  ample  evidence  in  vitro  suggesting  that  Vitamin  D  acts  on  DCs  and/or  T  cells  for  generation  of  a  tolerogenic  phenotype.  The  contribution  of  the  proposed  research  is  expected  to  be:  1)  the  identification  of  DC­intrinsic  signaling  pathways  that  program  subsets  of  skin  migratory  DC  to  the  induction  of  T  regs,  2)  the  determination of the role of Vitamins, acting on DCs and/or T cells in vivo, for the generation of T  regs, and 3) the evaluation of the suppressive activity of induced Tregs in a mouse model of atopic  dermatitis. We are prepared to undertake the proposed research since we have all the necessary  tools  for  studying  DC  functions  in  vivo,  as  well  as,  ample  experience  with  DC  subsets.  With  my  mentors,  I  have  planned  the  aims  to  achieve  a  comprehensive  training  in  molecular  biology  approaches and mouse genetic engineering during the K99 phase of the award. This project is of  particular relevance because in most skin inflammatory diseases the number of T regs is altered,  qualitatively  and/or  quantitatively,  suggesting  their  role  in  the  pathophysiology  of  the  illness.  A  detailed comprehension of the mechanisms of DC­mediated T reg induction will help to understand  the  events  that  lead  to  the  appearance  of  skin  disease.  Also,  this  knowledge  is  likely  to  be  beneficial to the development new therapeutic targets to increase T reg, which in turn will lead to  improved treatment of inflammatory skin diseases and their complications.

项目摘要    必须严格控制皮肤免疫反应，以防止炎症和过敏  疾病，即特应性皮炎、牛皮癣、接触性皮炎和寻常型天疱疮。  福克斯p3+  调节性 T 细胞 (T regs) 在皮肤免疫调节中发挥着至关重要的作用。  T 规则可以是自然的  在胸腺中产生，或者可以从外周的 CD4+ 幼稚 T 细胞中重新诱导  抗原呈递细胞，尤其是树突状细胞 (DC)。  DC 系统非常复杂，并且  由不同的子集组成，例如皮肤迁移朗格汉斯细胞、皮肤迁移经典细胞  真皮 DC 和 CD103+ 真皮 DC 以及组织驻留 DC。 这些的相对作用  迄今为止，诱导 T reg 的子集仍不确定。 使用一种新颖的方法，包括  使用单克隆抗体在体内将抗原引导至 DC 的不同子集  表面受体，我们发现强有力的证据表明并非所有 DC 都具有诱导  调节性 T 细胞，但皮肤迁移 DC 擅长此功能。 这个观察导致我的  假设皮肤迁移 DC 的这些子集本质上是由一组  转录因子诱导这种类型的反应。  此外，当地环境/饮食  还描述了一些因素在 T reg 的产生中发挥作用。  例如，维生素 A  活性化合物视黄酸与 TGFβ 联合作用，已知具有积极作用  对肠道 T 调节蛋白诱导的影响。  同样，有充足的体外证据  表明维生素 D 作用于 DC 和/或 T 细胞，产生耐受性表型。  拟议研究的贡献预计为：1) DCintrinsic 的识别  将皮肤迁移 DC 子集编程为 T 调节器诱导的信号通路，2)  确定维生素在体内作用于 DC 和/或 T 细胞以产生 T 的作用  regs，以及3) 特应性小鼠模型中诱导性Tregs 抑制活性的评估  皮炎。 我们已准备好进行拟议的研究，因为我们拥有所有必要的条件  研究 DC 体内功能的工具，以及丰富的 DC 子集经验。  与我的  导师们，我已经计划了目标，以实现分子生物学方面的全面培训  K99 奖项阶段的方法和小鼠基因工程。 该项目是  特别相关，因为在大多数皮肤炎症性疾病中，T reg 的数量发生了改变，  定性和/或定量，表明它们在疾病的病理生理学中的作用。  一个  详细理解 DC 介导的 T reg 诱导机制将有助于理解  导致皮肤病出现的事件。  此外，这些知识很可能是  有利于开发新的治疗目标以增加 Treg，进而导致  改善炎症性皮肤病及其并发症的治疗。