TDP-43 acetylation as a pathogenic modification in ALS & related proteinopathies

TDP-43 乙酰化作为 ALS 的致病修饰

• 批准号: 8862550
• 负责人: Todd Jonathan Cohen
• 金额: $ 24.36万
• 依托单位: UNIV OF NORTH CAROLINA CHAPEL HILL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2014-06-15 至 2017-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/8862550
• 关键词: Acetylation; Adult; Age; Alzheimer' s Disease; Amyotrophic Lateral Sclerosis; Binding; Biological; Biological Markers; Biology; Brain; Cell Nucleus; Cells; DNA; DNA-Binding Proteins; Deacetylase; Dementia; Disease; Disease Progression; Frontotemporal Lobar Degenerations; Future; Gene Targeting; Genomics; Goals; Human; In Vitro; Individual; Laboratories; Link; Mentors; Modification; Motor Neuron Disease; Motor Neurons; Mus; Nerve Degeneration; Neurodegenerative Disorders; Neurons; Nuclear RNA; Onset of illness; Pathogenesis; Pathology; Patients; Pharmaceutical Preparations; Phase; Phenotype; Pilot Projects; Post-Translational Protein Processing; Proteins; RNA; Research; Research Personnel; Role; Skeletal Muscle; Spinal Cord; Survival Rate; Tauopathies; Techniques; Testing; Tissues; Toxic effect; Training; Transgenic Mice; abstracting; base; effective therapy; innovation; insight; loss of function; mouse model; neurofibrillary tangle formation; neuropathology; novel; progressive neurodegeneration; protein TDP-43; tau Proteins; therapeutic target; treatment strategy

7.¿¿Project¿Summary/Abstract¿¿ ¿ Amyotrophic¿ Lateral¿ Sclerosis¿ (ALS)¿ is¿ a¿ devastating¿ motor¿ neuron¿ disease¿ with¿ a¿ 3¿5¿ year¿ survival¿ rate¿ and¿ no¿ disease¿modifying¿ therapies.¿ TAR¿ DNA¿binding¿ protein¿ of¿ 43kD¿ (TDP¿43)¿ is¿ a¿ nuclear¿ RNA¿ and¿ DNA¿ binding¿ protein¿ that¿ becomes¿ abnormally¿ aggregated¿ in¿ the¿ brain¿ and¿ spinal¿ cord¿of¿most¿ALS¿patients¿as¿well¿as¿a¿subset¿of¿dementia¿patients¿(frontotemporal¿lobar¿degeneration¿ with¿ TDP¿43¿ pathology,¿ or¿ FTLD¿TDP),¿ placing¿ ALS¿ and¿ FTLD¿TDP¿ within¿ a¿ spectrum¿ of¿ diseases¿ known¿as¿TDP¿43¿proteinopathies.¿¿Although¿TDP¿43¿pathology¿has¿been¿implicated¿in¿disease¿onset¿ and¿ progression,¿ little¿ is¿ known¿ about¿ how¿ TDP¿43¿ becomes¿ aggregated¿ leading¿ to¿ progressive¿ neurodegeneration.¿¿My¿long¿term¿goal¿is¿to¿uncover¿the¿pathogenic¿mechanisms¿that¿promote¿TDP¿43¿ aggregation,¿which¿will¿provide¿insights¿for¿future¿therapies¿against¿these¿debilitating¿diseases.¿¿ Post¿translational¿ modifications¿ have¿ been¿ implicated¿ in¿ the¿ progression¿ of¿ neurodegenerative¿ diseases.¿¿Using¿my¿background¿in¿acetylation¿biology,¿I¿previously¿demonstrated¿that¿acetylation¿of¿the¿ tau¿ protein¿ promotes¿ tangle¿ formation¿ in¿ Alzheimers¿ disease¿ and¿ related¿ tauopathies¿ (Nat¿ Commun.¿ 2011~2:252).¿¿I¿have¿now¿demonstrated¿that¿TDP¿43¿is¿subject¿to¿acetylation,¿thus¿highlighting¿a¿new¿ TDP¿43¿ modification¿ that¿ is¿ potentially¿ linked¿ to¿ ALS¿ and¿ related¿ proteinopathies.¿ ¿ The¿ central¿ hypothesis¿ of¿ this¿ proposal¿ is¿ to¿ determine¿ whether¿ acetylation¿ of¿ TDP¿43¿ promotes¿ aggregation¿ and¿ neurodegeneration.¿ To¿ accomplish¿ this¿ goal,¿ I¿ will¿ acquire¿ expertise¿ in¿ neuropathology¿ from¿ the¿ mentoring¿ laboratory¿ and¿ analyze¿ TDP¿43¿ acetylation¿ in¿ ALS¿ and¿ FTLD¿TDP¿ post¿mortem¿ brain¿ and¿ spinal¿ cord¿ as¿ well¿ as¿ TDP¿43¿ transgenic¿ mice¿ characterized¿ by¿ TDP¿43¿ pathology¿ and¿ neurodegeneration.¿ To¿ directly¿ determine¿ whether¿ acetylated¿ TDP¿43¿ promotes¿ disease,¿ primary¿ neuronal¿cultures¿and¿transgenic¿mice¿expressing¿acetylated¿TDP¿43¿will¿be¿evaluated¿for¿pathological¿ hallmarks,¿ toxicity,¿ and¿ neurodegeneration¿ that¿ recapitulate¿ human¿ TDP¿43¿ proteinopathies.¿ Having¿ established¿the¿disease¿relevance¿of¿TDP¿43¿acetylation,¿the¿independent¿phase¿will¿utilize¿in¿vitro¿and¿ cell¿based¿approaches¿to¿investigate¿the¿biological¿significance¿of¿acetylation¿in¿causing¿impaired¿TDP¿ 43¿binding¿to¿target¿genes¿and¿RNAs,¿leading¿to¿a¿TDP¿43¿loss¿of¿function.¿¿Finally,¿as¿an¿independent¿ investigator,¿I¿will¿utilize¿K99¿phase¿training¿in¿neurodegenerative¿disease¿to¿generate¿a¿mouse¿model¿ of¿ hyper¿acetylated¿ TDP¿43¿ and¿ determine¿ the¿ ALS¿ phenotype¿ in¿ both¿ brain¿ and¿ skeletal¿ muscle.¿¿ These¿ innovative¿ studies¿ will¿ highlight¿ TDP¿43¿ acetylation¿ as¿ a¿ critical¿ modification¿ linked¿ to¿ the¿ progression¿of¿ALS¿and¿related¿TDP¿43¿proteinopathies.¿

7.项目概要/摘要 ¿ 肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种破坏性的运动神经元疾病， 存活率和无病治疗。TAR DNA结合蛋白为43 kD（TDP 43），是一种 在脑和脊髓中异常聚集的核RNA和DNA结合蛋白 大多数ALS患者的脊髓以及痴呆患者的一部分（额颞叶变性） 具有<$TDP <$43 <$病理学，<$或<$FTLD <$TDP），将<$ALS <$和<$FTLD <$TDP <$置于<$疾病谱<$内。 也就是TDP 43蛋白病尽管TDP 43病理学与疾病发作有关， 和进展，关于TDP 43如何聚集导致进展，知之甚少。 神经变性我的长期目标是揭示促进TDP的致病机制43 聚集，这将为未来对抗这些使人衰弱的疾病的疗法提供见解。 翻译后修饰与神经退行性疾病的进展有关。 疾病利用我在乙酰化生物学方面的背景，我以前证明了乙酰化的作用， tau蛋白促进阿尔茨海默病中缠结的形成疾病和相关的tau蛋白病（Nat <$Commun。 2011~2：252）。我现在已经证明了TDP 43是乙酰化的，因此突出了一种新的 TDP 43修饰可能与ALS和相关蛋白质病有关。中央公园 该提议的假设是确定TDP 43的乙酰化是否促进聚集和 神经变性为了实现这一目标，我将获得神经病理学方面的专业知识， 指导实验室和分析ALS和FTLD死后脑中TDP 43乙酰化， 脊髓以及TDP 43转基因小鼠，其特征在于TDP 43病理学和 神经变性为了直接确定乙酰化TDP 43是否促进疾病， 将对神经元培养物和表达乙酰化TDP 43的转基因小鼠进行病理学评价。 特征、毒性和神经退行性病变，这些都概括了人类TDP 43蛋白病。拥有 建立了TDP 43乙酰化的疾病相关性，独立阶段将利用体外和 以细胞为基础的方法来研究乙酰化在导致TDP受损中的生物学意义 43与靶基因和RNA结合，导致TDP 43功能丧失。最后，作为一个独立的 研究者，我将利用神经退行性疾病的K99阶段训练来生成小鼠模型。 超乙酰化TDP 43的浓度，并决定大脑和骨骼肌中的ALS表型。 这些创新的研究将突出TDP 43乙酰化作为与 ALS和相关TDP 43蛋白病的进展。