Mechanisms of Hedgehog Target Gene Selection in Development and Cancer

Hedgehog靶基因选择在发育和癌症中的机制

基本信息

  • 批准号:
    8850700
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 33.94万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-06-17 至 2016-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Hedgehog (Hh) signaling is fundamental to the control of differentiation and growth. During development of the cerebellum, Purkinje neurons emit Sonic hedgehog (Shh), a potent mitogen for adjacent granule neuron precursors (GNPs). GNPs respond to Shh by altering the processing, location, and modification of Gli transcription factors that activate or repress target genes. Mutations in human or mouse patched1, which encodes the Shh receptor, promote transformation of GNP cells into medulloblastomas (MBs), the most common childhood malignant brain tumor. We used chromatin immunoprecipitation (ChIP) and high-throughput sequencing to identify locations of Gli1 binding in the chromatin of murine GNPs and MB cells. This led us to Gli-responsive transcriptional enhancers. Combining ChIP data with gene expression data we identified putative target genes that are directly regulated by Shh. Dramatic changes in targeting of Gli1, and target gene expression, occur when cerebellum precursor cells become cancer cells. We will investigate the mechanisms of target gene selection, the connections between Hh target genes and the cell cycle, and the roles of target genes in normal development and tumorigenesis. Specific Aim 1: Investigate how Gli transcription factors coordinate to regulate gene expression in cerebellum development and tumorigenesis. Our ChIP data led to many novel target genes, and well-established targets like Ptch1, Gli1, and N-myc. 132 genes are consistent targets in normal and tumor cell types. Remarkably, despite the close relation between GNPs and MB cells, many putative target genes are specific to one cell type or the other. We will determine the mechanism of selective recognition of enhancer elements in the two cell types. Specific Aim 2: Determine how chromatin modifiers influence Gli-regulated gene expression. We have identified histone modifications that correlate with the regulatory changes for specific target genes in GNPs vs. MBs. We will investigate the mechanistic importance of these changes in Hh target gene specification. Specific Aim 3: Investigate interactions of Gli proteins with other transcription factors. Computational analyses of the DNA regions bound by Gli1 revealed evidence for two types of transcription factors, E box-binding proteins and NFI proteins, that may work in parallel, or collaborate, with Gli1 protein. We will investigate their roles in target gene control. Specific Aim 4: Define contributions of Gli targets to GNP development and tumorigenesis. We will investigate selected target genes that mediate the connection between Hh signaling and the cell cycle, in the context of GNPs and tumors. The planned studies have direct importance for understanding developmental and tumorigenic roles of the Hedgehog pathway in many tissues and organs. Discovering genes that are directly regulated by Hh signaling will lead to new ways to intervene when errors in signal transduction lead to birth defects or cancer.
描述(由申请人提供):Hedgehog(Hh)信号传导对于控制分化和生长是基本的。在小脑的发育过程中,浦肯野神经元发出Sonic hedgehog(Shh),这是一种对相邻颗粒神经元前体(GNP)有效的促分裂原。GNP通过改变激活或抑制靶基因的Gli转录因子的加工、定位和修饰来响应Shh。编码Shh受体的人类或小鼠patched 1的突变促进GNP细胞转化为髓母细胞瘤(MB),这是最常见的儿童恶性脑肿瘤。我们使用染色质免疫沉淀(ChIP)和高通量测序,以确定Gli 1结合在小鼠GNP和MB细胞的染色质中的位置。这使我们找到了Gli反应性转录增强子。将ChIP数据与基因表达数据相结合,我们确定了由Shh直接调控的推定靶基因。当小脑前体细胞变成癌细胞时,Gli 1的靶向和靶基因表达发生了巨大变化。我们将探讨靶基因选择的机制,Hh靶基因与细胞周期之间的联系,以及靶基因在正常发育和肿瘤发生中的作用。具体目标1:研究Gli转录因子如何协调调节小脑发育和肿瘤发生中的基因表达。我们的ChIP数据导致了许多新的靶基因,以及Ptch 1,Gli 1和N-myc等成熟的靶基因。132个基因在正常和肿瘤细胞类型中是一致的靶点。值得注意的是,尽管GNP和MB细胞之间存在密切关系,但许多推定的靶基因对一种细胞类型或另一种细胞类型具有特异性。我们将确定两种细胞类型中增强子元件的选择性识别机制。具体目标2:确定染色质修饰剂如何影响Gli调控的基因表达。我们已经确定了组蛋白修饰与GNP与MB中特定靶基因的调控变化相关。我们将研究Hh靶基因特异性的这些变化的机制重要性。具体目标3:研究Gli蛋白与其他转录因子的相互作用。对Gli 1结合的DNA区域的计算分析揭示了两种类型的转录因子,E盒结合蛋白和NFI蛋白,可能与Gli 1蛋白平行或合作的证据。我们将研究它们在靶基因控制中的作用。具体目标4:确定Gli靶标对GNP发展和肿瘤发生的贡献。我们将研究选定的靶基因介导的Hh信号和细胞周期之间的连接,在GNP和肿瘤的背景下。计划中的研究对于理解Hedgehog通路在许多组织和器官中的发育和致瘤作用具有直接重要性。发现由Hh信号直接调控的基因将导致在信号转导错误导致出生缺陷或癌症时进行干预的新方法。

项目成果

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