DMRT1 in Mammalian Sexual Development

DMRT1 在哺乳动物性发育中的作用

基本信息

  • 批准号:
    9026212
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 60.87万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1999
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1999-05-01 至 2019-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): The overall objective of the proposed work is to understand how the Dmrt1 gene controls cell fates in the mammalian gonad. The testis has two essential functions: production of sperm, the cells that serve as vehicles for the immortality of male germ line DNA; and production of hormones that direct other parts of the body to develop in a male-specific manner. Failures of these processes cause disorders of sex development (DSD), infertility, and gonadal cancer. Dmrt1 belongs to family of conserved transcriptional regulators and controls multiple crucial processes in the mammalian testis both in germ cells and somatic cells. A recent discovery is that DMRT1 controls sexual cell fate: loss of DMRT1 in the testes causes sexual transdifferentiation of male somatic cells to their female equivalents, while expression of DMRT1 in the ovary is sufficient to reprogram female somatic cells into their male equivalents, even in adults. The central hypothesis of this proposal is that competing male and female regulatory networks are continuously required to maintain sexual cell fates and to prevent transdifferentiation. This proposal has three aims focused on a deeper understanding of how DMRT1 controls gonadal cell fate. Aim 1 asks how loss of DMRT1 allows a female regulatory network to supplant the one normally maintaining male sex, and asks through what intermediate state transdifferentiating cells transit. The main approaches will be genome-wide analysis of DNA binding by key sexual regulatory proteins, and transcriptome analysis of transdifferentiating cells. Aim 2 seeks a deeper mechanistic understanding of how DMRT1 regulates target gene transcription to control cell fate and asks how DMRT1 and the conserved male regulator SOX9 functionally interact in this process. The experiments will employ an array of state-of-the-art genomic tools to find key regulatory targets and learn by what transcriptional mechanisms DMRT1 and SOX9 control them. Aim 3 will determine how a newly discovered human DMRT1 mutation causes dominant male-to-female sex reversal, using a mouse model for human DSD. Sexual transdifferentiation is a recently discovered and still understudied biological process and its molecular basis is highly relevant to other examples of transdifferentiation and reprogramming. The proposed work has direct human health relevance: loss of DMRT1 in humans is associated with DSD including male-to-female sex reversal, as well as infertility and testicular germ cell tumors (TGCTs). As a result, the proposed work will help uncover the molecular pathogenesis of DSD and other disorders of the gonad and will inform studies of cell fate reprogramming.
 描述(由申请人提供):拟定工作的总体目标是了解Dmrt 1基因如何控制哺乳动物性腺中的细胞命运。睾丸有两个基本功能:产生精子,作为男性生殖系DNA永生的载体的细胞;以及产生激素,指导身体的其他部分以男性特有的方式发育。这些过程的失败会导致性发育障碍(DSD),不孕症和性腺癌。dmrt 1基因是一个保守的转录调控因子家族,在哺乳动物睾丸的生殖细胞和体细胞中控制着多个重要的过程。最近的一项发现是DMRT 1控制性细胞的命运:睾丸中DMRT 1的缺失导致雄性体细胞向雌性体细胞的性转分化,而卵巢中DMRT 1的表达足以将雌性体细胞重编程为雄性体细胞,即使在成年人中也是如此。这个建议的中心假设是,竞争的男性和女性的监管网络不断需要维持性细胞的命运,并防止转分化。该提案有三个目标,重点是更深入地了解DMRT 1如何控制性腺细胞的命运。目的1询问DMRT 1的丢失如何允许女性调节网络取代通常维持男性性别的网络,并询问通过什么中间状态转分化细胞转运。主要的方法将是全基因组分析关键性调节蛋白的DNA结合,以及转分化细胞的转录组分析。目的2寻求对DMRT 1如何调节靶基因转录以控制细胞命运的更深入的机制理解,并询问DMRT 1和保守的雄性调节因子SOX 9在此过程中如何功能性相互作用。这些实验将采用一系列最先进的基因组工具来寻找关键的调控靶点,并了解DMRT 1和SOX 9通过何种转录机制控制它们。目标3将使用人类DSD的小鼠模型来确定新发现的人类DMRT 1突变如何导致显性的男性到女性的性别逆转。性转分化是一个最近发现的生物学过程,其分子基础与转分化和重编程的其他例子高度相关。这项工作与人类健康有直接的关系:人类DMRT 1的缺失与DSD有关,包括男性到女性的性别逆转,以及不育和睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)。因此,拟议的工作将有助于揭示DSD和其他性腺疾病的分子发病机制,并将为细胞命运重编程的研究提供信息。

项目成果

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