Molecular impact of mutations in monogenic disease and cancer

点击翻译按钮获取中文摘要

ABSTRACT  Next generation genome scale sequencing of patients is now becoming routine for two classes of disease: rare  Mendelian traits and cancer. In favorable cases, these data allow identification of relevant mutations and thus  aid diagnosis and therapy. In both classes of disease, the most common type of mutation is missense -­ single  base  changes  that  result  in  an  amino  acid  substitution  in  a  protein.  Uncertainty  as  to  the  impact  of  these  mutations on in vivo protein activity has resulted in a very conservative approach to their interpretation in the  clinic,  so  causing  many  missed  opportunities  for  targeted  treatment.  The  goal  of  this  project  is  to  use  a  combination of three strategies to make the interpretation of these mutations much more applicable in the clinic.  There are already a large number of computational methods that attempt to determine the impact of missense  mutations on function, and there is substantial evidence that these have useful accuracy. The primary difficulty  is that the accuracy in any particular case is not reliably calibrated. Therefore, our first aim is to use a combination  of these methods to develop an approach focused on more reliable estimates for the probability of high impact  on  protein  function  (i.e.  more  confident  P  values).  The  second  aim  is  to  maximize  the  utilization  of  three-­ dimensional structural information, largely ignored by most computational methods. A large fraction of missense  mutations in these classes of disease act by destabilizing protein structure and knowledge of structure allows  these to be identified with much higher reliability. Also, structure provides a framework for detailed annotation  and comprehension of function. To facilitate the utilization of structure, we will implement a modeling platform  that leverages available experimental information to maximize the structural data available for analyzing mutation  impact.  An  important  aspect  of  the  platform  is  incorporation  of  methods  for  evaluating  the  reliability  of  the  structural features relevant to analysis of each mutation. In the third aim we will build specific functional models  for each protein of interest, integrating information from current databases, the literature, and community input,  so as to provide the richest possible background against which to judge the impact of mutations. Proteopedia, a  well established media wiki for proteins, will be used to provide an integrated view of text, data, and structure. A  key component of the information resource will be contributions from curators, who will provide annotation and  also solicit input from other experts. This aspect of the project builds on experience with other crowdsourcing  endeavors,  including  CASP,  CAGI  and  Proteopedia.    There  will  be  three  primary  outcomes  from  the  project:  First, improved reliability for the interpretation of missense mutations. Second, a prototype mutation annotation  procedure suitable for use in a clinical setting. Third, the resource will provide information of benefit to a range  of other scientists, thus facilitating the analysis of disease related mutations.