Heterogeneity of DNA methylomes between circulating tumor cells

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary/Abstract   Breast cancer is the most prevalent cancer among women and leads to about 40,000 metastatic related deaths  annually in the United States. Circulating tumor cells (CTCs) shed from the primary tumor into the circulatory  system. These CTCs are then displaced in distant organs where metastatic tumors eventually arise. Distinctive  breast cancer CTCs are assumed to result from discrete patterns of mutated cancer genes. Nonetheless, the  contribution  of  epigenetic  changes  to  the  development  of  individual  CTC  characteristics  is  unknown.  DNA  methylation at cytosines in CpG dinucleotides is critical in programming gene expression and its disruption is a  typical  hallmark  of  cancer.  Vertebrate  CpG  islands  are  short  spreads  of  DNA  sequences  that  differ  from  the  typical genomic pattern by being GC-­rich and predominantly unmethylated. In cancer cells, some CpG islands  become strongly methylated, which results in repression of gene transcription. Additionally, partially methylated  domains (PMDs) are found in gene poor regions which correspond to lamina-­attachment domains. PMDs are  thought to be linked to gene expression, but not enough is known about why their corresponding domains exist  or about their single cell composition. Methylomes have also been linked to enhancers that control a cohort of  gene  expression.  Our  lab  has  established  several  patient-­derived  CTC  lines,  allowing  me  to  analyze  the  methylomes  in  CTCs  for  the  first  time.  By  studying  the  methylomes  of  CTCs  using  whole  genome bisulfite  sequencing  (WGBS),  I  hope  to  understand  if  methylation  patterns  in  CTCs  are  heterogeneous  and  how  this  variation contributes to metastasis. Findings from WGBS analysis have demonstrated that the CTC lines Brx50  and Brx61 appear to be less methylated when compared to the CTC lines Brx07 and Brx68. Intriguingly, Brx07  and Brx68 are more metastatic when compared to Brx50 and Brx61. These specific areas that vary between the  CTCs’ methylomes could be potential areas of interest for metastasis.