The role of microenvironment in esophageal epithelial homeostasis

抽象/项目总结

Abstract/Project Summary    This proposal describes a two year integrated mentored training program followed by a three year independent  program for the development of an academic basic science research career in gastroenterology. The PI has  completed  her  Ph.D.  in  Cell  Biology  and  seeks  to  build  on  her  existing  research  experience  and  skills  to  become a successful independent investigator in an area of research that requires additional essential multi­ disciplinary  training.  The  PI  will  acquire  unique  skills  set  to  study  the  role  of  the  key  inflammatory  mediator  IKKβ  in  the  regulation  of  the  esophageal  microenvironment.  While  activation  of  cytokines,  chemokines,  and  inflammatory  mediators  has  been  identified  in  esophageal  diseases,  little  information  is  available  about  the  molecular  mechanisms  of  this  activation  in  these  diseases.  To  dissect  the  relevant  pathways,  the  PI  will  integrate concepts from immunology and the tumor microenvironment through formal coursework, mastering of  relevant technical skills, and mentorship by experts in these fields. The candidate’s Mentor, Dr. Jonathan Katz,  is an expert in genetically­engineered mouse models of disease and esophageal squamous cell biology. The  candidate’s Co­Mentors, Dr. Anil Rustgi and Dr. Sandra Ryeom, provide additional expertise in transcriptional  regulation,  signal  transduction,  three­dimensional  culture,  angiogenesis,  and  the  regulation  of  the  microenvironment.    A  superb  advisory  committee  composed  of  leading  NIH­funded  investigators  with  broad  expertise  has  been  formed  to  provide  scientific  and  professional  guidance.    Here,  we  will  take  advantage  of  new mouse models and complementary in vitro systems utilizing 3D culture system to test the hypothesis that  activation of the IKKβ pathway within esophageal epithelial cells produces a microenvironment that potentiates  esophageal  dysplasia,  cancer,  and  other  diseases.  To  explore  these  processes,  we  will  undertake  three  interrelated  Specific  Aims.    In  Aim  1  (K99  phase),  we  will  define  the  role  of  epithelial  IKKβ  signaling  in  the  microenvironment and in epithelial­endothelial cell interactions in the esophagus. This will be undertaken using  a  novel  transgenic  mouse  model  and  primary  esophageal  epithelial  cells  in  a  3D  tissue  context.  In  Aim  2  (K99/R00  phases),  we  will  determine  the  requirement  for  epithelial  IKKβ  signaling  in  limiting  expansion  of  esophageal  stromal  myofibroblasts.  Here,  we  will  utilize  esophageal­specific  IKKβ  knockout  mice  and  3D  culture. In Aim 3 (R00 phase), we will determine the functional interplay of STAT3 activation and IKKβ/NFκB  signaling  in  the  inflammatory  response  of  esophageal  epithelial  cells. To  examine  these  interactions,  we  will  employ IKKβ knock­in mice that are crossed with STAT3 floxed mice. The proposed research will be supported  by the superb and collegial intellectual environment as well as the exceptional resources and facilities available  to the PI. We anticipate that these studies will provide insight into the factors that regulate normal esophageal  epithelial  homeostasis,  the  microenvironment,  and  the  pathways  that  are  disrupted  in  esophageal  diseases,  both benign and malignant.