Peripherally restricted α2/δ-1 subunit ligands that modulate CaV channel gating as novel antiarrhythmic drugs

摘要 由室性心动过速和室颤（VT/VF）引起的心源性猝死（SCD）是世界范围内的主要心脏病， 健康问题每年夺去大约30万美国人的生命。 当前抗肿瘤药物（AAD） 控制VT/VF的治疗在很大程度上是经验性的，效果不佳，有相当大的预防风险。 方面的影响. 对于新的、安全的和有效的抗心律失常药物，仍然有相当大的需求未得到满足， VT/VF的电生理基础，而不损害心脏功能。 我们的目标是发现 并开发一种小分子抗肿瘤药物来满足这一需求。 加州大学洛杉矶分校心血管研究实验室的成员，Hrayr Karagueuzian博士和Riccardo Olcese博士， 最近，我们对电压依赖性钙离子功能调节的理解有了新的进展， α2δ-β 1亚基对CaV1.2通道的影响，以及CaV1.2门控的调节如何减少由α2δ-β 1亚基触发的VT/VF。 早期后去极化（埃兹）。 他们还证明了加巴喷丁类化合物作为CaV1.2的作用。 通道门控修饰剂，并由此揭示了它们作为AAD的潜在治疗应用。 然而，在这方面， 虽然有效，但加巴喷丁类化合物也产生不希望的中枢介导的副作用， 在耐受性良好的长期给药AAD中避免。 这一目标可以通过设计 外周限制性α2δ-β 1配体，即， 口服生物可利用但不渗透中枢的化合物， 我们的目标是发现。 在初步工作中，Numerate已经建立了预测计算模型，用于结合α2δ-β 1，并作为一个 是药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）的底物。 这些模型将使我们能够有效地识别 这些化合物可能是α2δ-β 1上加巴喷丁类位点的外周限制性高亲和力配体。 对900万种市售化合物的初始计算机筛选鉴定出一系列化合物， 被预测为α2δ通道亚基的配体，并且也有很高的可能性被 外围限制。我们将从这个筛选中选择化合物进行测试。 在这项SBIR赠款提案中，Numerate建议与Hrayr Karagueuzian和Riccardo博士合作 Olcese在加州大学洛杉矶分校心血管研究实验室，以（1.） 发现高亲和力， 限制性α2δ-β 1配体，和（2.） 证明了它们调节CaV1.2通道门控和抑制 在基于细胞的测定和分离的完整心脏模型中，EAD-EAD触发VT/VF。

Abstract  Sudden Cardiac Death (SCD) caused by ventricular tachycardias and fibrillation (VT/VF) is a major world-­wide  health  problem  claiming  the  lives  of  some  300,000  Americans  each  year.  Current  antiarrhythmic  drug  (AAD)  therapy  to  control  VT/VF  is  largely  empirical  and  poorly  efficacious  with  considerable  risk  of  proarrhythmic  effects.  There  remains  considerable  unmet  need  for  new,  safe  and  effective  AADs  that  specifically  target  the  electrophysiological  underpinnings  of  VT/VF  without  compromising  cardiac  function.  Our  goal  is  to  discover  and develop a small molecule antiarrhythmic drug that will address this need.   Members of the Cardiovascular Research Laboratory at UCLA, Drs. Hrayr Karagueuzian and Riccardo Olcese,  have  recently  advanced  our  understanding  of  the  functional  regulation  of  the  voltage  dependent  calcium  channel  CaV1.2  by  the  α2δ-­1  subunit,  and  how  modulation  of  CaV1.2  gating  can  reduce  VT/VF  triggered  by  early  afterdepolarizations  (EADs).  They  have  also  demonstrated  the  effect  of  gabapentinoids  as  CaV1.2  channel  gating  modifiers,  and  with  this  uncovered  their  potential  therapeutic  application  as  AADs.  However,  while  efficacious,  gabapentinoids  also  produce  undesirable  centrally  mediated  side  effects  that  must  be  avoided  in  a  well-­tolerated  chronically  dosed  AAD.  This  goal  can  be  achieved  through  the  design  of  peripherally  restricted  α2δ-­1  ligands,  i.e.,  compounds  that  are  orally  bioavailable  but  not  centrally  penetrant,  which we aim to discover.  In  preliminary  work,  Numerate  has  built  predictive  computational  models  for  binding  to  α2δ-­1  and  for  being  a  substrate  for  the  drug  efflux  pump  P-­glycoprotein  (P-­gp).    These  models  will  allow  us  to  efficiently  identify  compounds that are likely to be peripherally restricted, high-­affinity ligands for the gabapentinoid site on α2δ-­1.  An initial in silico screen of 9 million commercially available compounds identified a series of compounds that  are  predicted  to  be  ligands  for  the  α2δ  channel  subunit,  and  that  also  have  a  high  likelihood  of  being  peripherally restricted. We will select compounds from this screen for testing.   In  this  SBIR  grant  proposal  Numerate  proposes  to  collaborate  with  Drs.  Hrayr  Karagueuzian  and  Riccardo  Olcese  at  the  UCLA  Cardiovascular  Research  Laboratory  in  order  to  (1.)  discover  high-­affinity,  peripherally  restricted  α2δ-­1  ligands,  and  (2.)  demonstrate  their  ability  to  modulate  CaV1.2  channel  gating  and  suppress  EAD-­triggered VT/VF in cell based assays and an isolated intact heart model.