Identifying, validating and targeting AD susceptibility networks in monocytes

识别、验证和靶向单核细胞中的 AD 易感性网络

基本信息

  • 批准号:
    9268508
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 36.8万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-09-30 至 2017-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Alzheimer's disease (AD) is an age-related neurodegenerative disease characterized by progressive cognitive decline and dementia as well as pre-symptomatic accumulation of amyloid pathology. A number of recently identified AD susceptibility loci contain genes expressed predominantly in myeloid cells, such as monocytes, macrophages and microglia. This suggests the involvement of the innate immune system in AD susceptibility and the accumulation of amyloid pathology. Therefore, we hypothesized that monocyte-derived cells, such as infiltrating macrophages as well as resident microglia are involved in the pathophysiology of AD and, particularly, in the accumulation of amyloid pathology. Our preliminary cis-eQTL analyses of data from healthy young individuals have implicated 16 AD susceptibility genes in myeloid cell function, whose expression, relative to each risk allele, is altered in monocytes and not in T cells that represent the adaptive arm of the immune system. Therefore, these loci represent excellent candidates as the first step in the cascade of molecular events that link genetic risk factors to the altered innate immune function that contributes to AD pathology. The principal goals of the proposed project are (1) to identify and validate the component genes of networks perturbed by the AD susceptibility loci in myeloid cells (2) to understand their functional consequences on monocyte behavior and (3) identify FDA- approved or novel small molecules that modulate the most promising targets for AD therapy in primary human monocytes.
描述(由申请人提供):阿尔茨海默氏病(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,其特征是进行性认知衰退和痴呆以及淀粉样蛋白病理的症状前积累。最近发现的许多 AD 易感位点含有主要在骨髓细胞(例如单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞)中表达的基因。这表明先天免疫系统参与 AD 易感性和淀粉样蛋白病理的积累。因此,我们假设单核细胞衍生的细胞,例如浸润性巨噬细胞以及常驻小胶质细胞参与AD的病理生理学,特别是淀粉样蛋白病理的积累。我们对健康年轻个体数据的初步 cis-eQTL 分析表明,16 个 AD 易感基因与骨髓细胞功能有关,相对于每个风险等位基因,这些基因的表达在单核细胞中发生改变,而在代表 AD 适应性臂的 T 细胞中则没有改变。 免疫系统。因此,这些基因座代表了优秀的候选基因座,作为分子事件级联的第一步,这些分子事件将遗传风险因素与导致 AD 病理的先天免疫功能改变联系起来。该项目的主要目标是 (1) 识别和验证受髓系细胞 AD 易感位点干扰的网络组成基因 (2) 了解它们对单核细胞行为的功能影响,以及 (3) 识别 FDA 批准的或新颖的小分子,调节原代人类单核细胞 AD 治疗最有希望的靶点。

项目成果

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  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 36.8万
  • 项目类别:
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