Mechanistic origins and dynamic control of epithelial zippering and neural tube closure

上皮拉链和神经管闭合的机械起源和动态控制

• 批准号: 9317513
• 负责人: Edwin Marshall Munro
• 金额: $ 32.17万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CHICAGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2016-07-18 至 2021-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9317513
• 关键词: Actomyosin; Address; Anterior; Apical; Biological Models; Cell Adhesion Molecules; Cell-Cell Adhesion; Cells; Chordata; Ciona intestinalis; Computer Simulation; Congenital Abnormality; Data; Development; Dorsal; Embryo; Epidermis; Epithelial; Failure; Feedback; Filopodia; Gene Transfer Techniques; Genetic; Genetic Transcription; Goals; Human; Image; Image Analysis; Invertebrates; Lateral; Lead; Mediating; Modeling; Molecular Genetics; N-Cadherin; Neural Fold; Neural Tube Closure; Neural tube; Pattern; Positioning Attribute; Primordium; Process; Production; Role; Signal Pathway; Signal Transduction; Signaling Molecule; Speed; System; Testing; Time; Tissues; Vertebrates; Work; ascidian; base; blastomere structure; differential expression; embryo tissue; experimental study; genetic manipulation; insight; intercellular communication; neural plate; quantitative imaging; relating to nervous system; spatiotemporal; tool; whole genome

Project Summary  The broad goal of this work is to understand how embryos coordinate the fusion and  separation of epithelial sheets during early development. A primary example of this occurs  during neural tube closure when the lateral edges of the neural primordium (the neural  folds) meet at the midline and fuse to separate a closed neural tube from a continuous  overlying epidermis. This process is known as zippering because it proceeds directionally  from initial points along the anterior-­‐posterior axis from initial points of contact. Zippering  is common to many forms of epithelial fusion, but how it works is poorly understood. A key  challenge is to understand how the forces are produced that pull the neural folds together  and drive the zipper forward and how these forces are controlled in space and time to  achieve a     We will address these challenges using the invertebrate chordate Ciona intestinalis as a  model system.  Ciona offers a uniquely tractable opportunity to study a very simple form of  epithelial zippering and neural tube closure involving very few cells with well-­‐developed  tools for molecular genetic manipulation, transgenesis and high-­‐speed live imaging.  In  recent work, we showed that zippering is powered by a dynamic sequence of actomyosin-­‐ dependent junction contractions that sweeps from posterior to anterior along the lateral  edges of the neural plate. We will use a highly interdisciplinary combination of quantitative  imaging, experimental manipulations and predictive modeling to ask the following  questions:    (1) How is this wave of contraction controlled through cell-­‐cell signaling along the  Neural/Epidermal boundary and between neural folds across the midline?    (2) What are the signaling pathways that mediate this control?    (3) How are local signaling, force production and tissue remodeling integrated to  create a self-­‐propagating wave of junction contraction and tissue fusion across  the embryo?    Because many of the molecules that mediate cell-­‐cell signaling and force production are  highly conserved across the metazoa, our work will have direct relevance to understanding  neural tube closure and tissue fusion generally in higher chordates, and it will provide new  insights into how failures in this process can lead to birth defects in humans.

项目总结： 这项工作的主要目标是进一步了解胚胎如何协调胚胎与胚胎的融合。 上皮细胞的分离发生在胚胎发育的早期。这是发生这种情况的一个主要例子。 在关闭神经管的过程中，当关闭神经原基的两个侧缘时。 折叠)将在中线附近相遇，并通过熔断器将封闭的神经管与连续的神经管分开。 覆盖在表皮上。这一过程也被称为拉链，因为它是定向进行的。 从最初的几个点到第二个前后轴线，从最初的几个接触点开始。拉链。 对于许多不同形式的上皮细胞融合来说，这是一种常见的现象，但它是如何发挥作用的，目前还知之甚少。 我们面临的挑战是要更好地理解这些力量是如何产生的，以及如何将这些神经细胞折叠在一起。 并将推动拉链向前推进，并研究这些力量是如何在空间和时间上受到控制的。 实现更高的目标 -- 我们将继续应对这些挑战，使用最常见的无脊椎动物脊索动物Ciona in enterinalis作为一种新的生物。 该系统为我们提供了一个独特的、易于管理的学习机会，让他们可以通过一种非常简单的学习形式来学习。 上皮细胞拉链和神经管闭合涉及极少数细胞和发育良好的细胞。 用于分子和遗传基因操作、转基因技术和高速实时成像的工具。 最近的一项工作，我们已经向我们展示了拉链是由一种动态的肌球蛋白序列驱动的-- 依赖于关节的收缩是指从后关节到前关节沿外侧肌的收缩。 我们将使用一种高度自动化的跨学科和数量化的组合技术。 成像、实验操作和预测性建模需要向以下几个方面提出问题。 问题：答案是 -- (1)这一波收缩是如何通过细胞-细胞-细胞周期信号传递得到控制的 神经和表皮之间的边界和神经之间的褶皱横跨中线？ -- (2)在这一控制中起中介作用的主要信号通路有哪些？ -- (3)当地政府如何发出信号，推动生产和组织重塑，以实现一体化。 创造一个自我传播的连接、收缩和组织融合的浪潮。 第一个胚胎？ -- 因为许多调节细胞的分子--细胞信号转导和推动生产过程的力量是。 由于在整个后生动物中高度保守，我们的工作计划将与我们的理解没有直接的相关性。 神经管闭合手术和组织闭合手术和组织融合手术普遍适用于更高层次的手术，这将为患者提供新的治疗方法。 洞察这一过程中的失败是如何发生的，也可能导致人类的出生和缺陷。