Mechanistic origins and dynamic control of epithelial zippering and neural tube closure

项目总结

Project Summary  The broad goal of this work is to understand how embryos coordinate the fusion and  separation of epithelial sheets during early development. A primary example of this occurs  during neural tube closure when the lateral edges of the neural primordium (the neural  folds) meet at the midline and fuse to separate a closed neural tube from a continuous  overlying epidermis. This process is known as zippering because it proceeds directionally  from initial points along the anterior-­‐posterior axis from initial points of contact. Zippering  is common to many forms of epithelial fusion, but how it works is poorly understood. A key  challenge is to understand how the forces are produced that pull the neural folds together  and drive the zipper forward and how these forces are controlled in space and time to  achieve a     We will address these challenges using the invertebrate chordate Ciona intestinalis as a  model system.  Ciona offers a uniquely tractable opportunity to study a very simple form of  epithelial zippering and neural tube closure involving very few cells with well-­‐developed  tools for molecular genetic manipulation, transgenesis and high-­‐speed live imaging.  In  recent work, we showed that zippering is powered by a dynamic sequence of actomyosin-­‐ dependent junction contractions that sweeps from posterior to anterior along the lateral  edges of the neural plate. We will use a highly interdisciplinary combination of quantitative  imaging, experimental manipulations and predictive modeling to ask the following  questions:    (1) How is this wave of contraction controlled through cell-­‐cell signaling along the  Neural/Epidermal boundary and between neural folds across the midline?    (2) What are the signaling pathways that mediate this control?    (3) How are local signaling, force production and tissue remodeling integrated to  create a self-­‐propagating wave of junction contraction and tissue fusion across  the embryo?    Because many of the molecules that mediate cell-­‐cell signaling and force production are  highly conserved across the metazoa, our work will have direct relevance to understanding  neural tube closure and tissue fusion generally in higher chordates, and it will provide new  insights into how failures in this process can lead to birth defects in humans.