Afferent-efferent interactions in the developing cochlea

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary  The cochlea is innervated by two main classes of neurons: the spiral ganglion neuron (SGN) afferents, which  transmit information from the ear to the brain, and the olivocochlear neuron (OCN) efferents, which provide  feedback from the brain to the ear. Housed in the auditory brainstem, OCNs comprise two small populations  of  cholinergic  neurons  that  send  axons  along  the  eighth  nerve  and  into  the  cochlea.  One  subset,  the  medial  olivocochlear (MOC) efferents, extend myelinated axons that fasciculate with SGN afferents in radial bundles  and  terminate  on  outer  hair  cells  in  the  organ  of  Corti.  The  other  subset,  the  lateral  olivocochlear  (LOC)  efferents, develop thinner, unmyelinated axons that also follow along the radial bundles, but terminate instead  on the endings of Type I SGN afferents contacting the inner hair cells. Together, the LOC and MOC neurons  modulate the output of the cochlea, thereby improving binaural hearing and protecting the cochlea from the  effects  of  excess  noise  and  aging.  By  investigating  how  LOC  and  MOC  neurons  develop  and  establish  connections,  we  can  gain  valuable  insights  into  how  the  cochlea  is  wired  and  maintained  for  a  lifetime  of  hearing.  This  knowledge  will  improve  cochlear  implant  technology  and  identify  new  molecular  entry  points  for rewiring the damaged cochlea.  OCN axons develop in tight association with the SGN afferents, which appear to provide a scaffold for growth  within  the  cochlea.  In  turn,  OCN  efferents  influence  SGN  activity  both  indirectly,  by  forming  transient  synapses  with  the  IHCs  during  development,  and  directly,  by  forming  synapses  on  Type  I  peripheral  processes  that  can  regulate  mature  SGN  firing  properties.  Based  on  the  intimate  relationship  between  these  two  populations,  we  hypothesize  that  reciprocal  interactions  between  efferents  and  afferents  sculpt  the  final  wiring  pattern  of  the  cochlea.  To  investigate  this  idea,  we  propose  to  launch  a  new  research  project  aimed  at  defining how and when OCN axons interact with SGN afferents, both at the cellular level and at the molecular  level.  We  will  start  by  using  genetic  approaches  to  document  afferent‐efferent  interactions  with  high  spatial  and  temporal  resolution.  In  parallel,  we  will  use  newly  available  molecular  biology  techniques  to  identify  genes  that  are  differentially  expressed  in  LOC  and  MOC  neurons,  including  those  that  might  direct  each  population towards distinct targets in the cochlea. These studies will be complemented with a focused analysis  of  the  transcription  factor  Gata3,  which  we  found  is  required  in  OCNs  for  proper  innervation  of  the  cochlea,  with  secondary  effects  on  SGN  afferent  growth  and  targeting.  Results  from  the  proposed  experiments  will  establish a framework for studying the development and function of OCNs and provide new insights into the  molecular pathways that guide the dual innervation of the cochlea by afferents and efferents.