Afferent-efferent interactions in the developing cochlea

项目摘要 耳蜗由两类主要神经元支配：螺旋神经节神经元（SGN）传入， 传递信息从耳朵到大脑，和橄榄耳蜗神经元（OCN）传出，提供 从大脑到耳朵的反馈OCN位于听觉脑干中，包括两个小群体 胆碱能神经元将轴突沿着第八条神经送入耳蜗。 一个子集，内侧 橄榄耳蜗（MOC）传出，延伸与放射束中的SGN传入纤维成束的有髓轴突 并终止于Corti器官的外毛细胞。 另一个亚组，外侧橄榄耳蜗（OOO） 传出神经，发展薄，无髓鞘轴突也遵循沿着径向束，但终止，而不是 在接触内毛细胞的I型SGN传入神经末梢上。共同作用， 调节耳蜗的输出，从而改善双耳听力并保护耳蜗免受 过度噪音和老化的影响。 通过研究LOC和MOC神经元如何发育和建立 连接，我们可以获得宝贵的见解，如何耳蜗是有线和维护的一生， 听证会 这些知识将改善人工耳蜗技术并确定新的分子切入点 修复受损的耳蜗 OCN轴突与SGN传入神经紧密相关，似乎为生长提供了支架 在耳蜗内。 反过来，OCN传出神经通过形成短暂的 在发育过程中与IHC形成突触，并通过在I型外周神经元上形成突触直接与IHC形成突触。 可以调节成熟SGN燃烧特性的工艺。 基于这些人之间的亲密关系 两个群体，我们假设传出和传入之间的相互作用塑造了最终的 耳蜗的线路图 为了研究这一想法，我们建议开展一项新的研究项目， 定义OCN轴突如何以及何时与SGN传入相互作用，无论是在细胞水平还是在分子水平， 水平 我们将首先使用遗传学方法来记录传入传出的相互作用与高空间 和时间分辨率。 同时，我们将使用新的分子生物学技术来识别 这些基因在海马和MOC神经元中差异表达，包括那些可能指导每个 群体朝向耳蜗中的不同目标。这些研究将辅之以重点分析 转录因子Gata3，我们发现这是OCN所必需的耳蜗的适当神经支配， 对SGN传入生长和靶向具有次要影响。 从拟议的实验结果将 建立一个研究OCN发展和功能的框架，并为OCN的发展提供新的见解。 通过传入和传出引导耳蜗的双重神经支配的分子途径。

Project Summary  The cochlea is innervated by two main classes of neurons: the spiral ganglion neuron (SGN) afferents, which  transmit information from the ear to the brain, and the olivocochlear neuron (OCN) efferents, which provide  feedback from the brain to the ear. Housed in the auditory brainstem, OCNs comprise two small populations  of  cholinergic  neurons  that  send  axons  along  the  eighth  nerve  and  into  the  cochlea.  One  subset,  the  medial  olivocochlear (MOC) efferents, extend myelinated axons that fasciculate with SGN afferents in radial bundles  and  terminate  on  outer  hair  cells  in  the  organ  of  Corti.  The  other  subset,  the  lateral  olivocochlear  (LOC)  efferents, develop thinner, unmyelinated axons that also follow along the radial bundles, but terminate instead  on the endings of Type I SGN afferents contacting the inner hair cells. Together, the LOC and MOC neurons  modulate the output of the cochlea, thereby improving binaural hearing and protecting the cochlea from the  effects  of  excess  noise  and  aging.  By  investigating  how  LOC  and  MOC  neurons  develop  and  establish  connections,  we  can  gain  valuable  insights  into  how  the  cochlea  is  wired  and  maintained  for  a  lifetime  of  hearing.  This  knowledge  will  improve  cochlear  implant  technology  and  identify  new  molecular  entry  points  for rewiring the damaged cochlea.  OCN axons develop in tight association with the SGN afferents, which appear to provide a scaffold for growth  within  the  cochlea.  In  turn,  OCN  efferents  influence  SGN  activity  both  indirectly,  by  forming  transient  synapses  with  the  IHCs  during  development,  and  directly,  by  forming  synapses  on  Type  I  peripheral  processes  that  can  regulate  mature  SGN  firing  properties.  Based  on  the  intimate  relationship  between  these  two  populations,  we  hypothesize  that  reciprocal  interactions  between  efferents  and  afferents  sculpt  the  final  wiring  pattern  of  the  cochlea.  To  investigate  this  idea,  we  propose  to  launch  a  new  research  project  aimed  at  defining how and when OCN axons interact with SGN afferents, both at the cellular level and at the molecular  level.  We  will  start  by  using  genetic  approaches  to  document  afferent‐efferent  interactions  with  high  spatial  and  temporal  resolution.  In  parallel,  we  will  use  newly  available  molecular  biology  techniques  to  identify  genes  that  are  differentially  expressed  in  LOC  and  MOC  neurons,  including  those  that  might  direct  each  population towards distinct targets in the cochlea. These studies will be complemented with a focused analysis  of  the  transcription  factor  Gata3,  which  we  found  is  required  in  OCNs  for  proper  innervation  of  the  cochlea,  with  secondary  effects  on  SGN  afferent  growth  and  targeting.  Results  from  the  proposed  experiments  will  establish a framework for studying the development and function of OCNs and provide new insights into the  molecular pathways that guide the dual innervation of the cochlea by afferents and efferents.