Developmental Mechanisms of Trachea-Esophageal Birth Defects

摘要：(整体)： -- 本规划和项目实施的总体目标是为了更好地理解和理解中国的发展战略机制。 气管-食道出生缺陷检查(TEDs)的目的是为了进一步提高我们对其病因的认识，从而提高我们的认识。 诊断、改善治疗、评估和指导战略，以便从人类多能干细胞中产生更多的组织细胞。 (PSCs)认为，移植后产生的气管和食道(TE)最终可能会被用于心脏移植。 在胎儿早期发育过程中，一种常见的输卵管分离是一种常见的现象。胚胎形态发生的缺陷可能是导致这种现象的原因之一。 一系列危及生命的TED可能会阻止新生儿正常呼吸和喂奶。包括。 食道闭锁(EA)和气管-食道瘘(TEF)可通过有创的新生儿食道外科手术来纠正。 TED通常与长期共同发病有关。TED的病因学特征很差，通常发生在大约1：3500的新生儿中。 明白了。虽然没有令人信服的证据证明这是一种主要的基因突变成分，但致病基因突变的可能性很小。 在世界范围内，只有大约12%的TED案例是已知的。此外，即使是在极少数的案例中，也没有提到这些基因涉及的地方。 还没有确定，例如刺猬基因(HH)和骨形态发生蛋白(BMP)信号通路和基因，以及这些基因如何调控。 胎儿的形态发生、发育和发育，因此，TEDs的主要结构基础是什么是未知的。这是这个项目的长期目标。 为了更好地改善我们的生活，我们需要确定潜在的TED的遗传机制和发育机制。 了解其病因，提高诊断水平，改进治疗方法，并为制定相应的预防策略提供依据。 从多能干细胞(PSCs)中提取的人类干细胞组织最终可能不会被用于人类移植。 汇集了一支经验丰富的专家和高度协作的多学科专家团队，该团队由20名临床医生和遗传学家组成。 生物信息学家、研究数据的科学家、成像专家、发育研究生物学家和人类干细胞研究生物学家。 解决这一问题的方法是将人类基因、新生儿、核磁共振、动物模型等一系列创新技术结合在一起。 非洲爪哇和他的小鼠，研究定量细胞和生物学，研究基因组编辑和人类胚胎干细胞是从食道来源的。 有机化合物。这将是一个以辛辛那提儿童医院和医疗保健中心(CCHMC)为中心的多学科合作项目。 与哥伦比亚大学医学研究中心合作。未来的多PI项目将包括：Aaron、Zorn和Phd(Contact Pi；. CCHMC)，保罗·金马医学博士学位(CCHMC)，詹姆斯·威尔斯博士学位(CCHMC)，温迪·钟医学博士学位。 (哥伦比亚)。这些资源结合了他们的专业知识和资源，创造了一个新的协同合作计划，至少在任何一个国家都是找不到的。 机构。我们将提出三个创新技术和高度协同的技术项目，并建立一个新的基因组学核心项目，以揭示其基因，。 TED的分子生物学和细胞生物学基础研究 ·TED项目--1：对TED患者进行全面的表型分析和遗传特征评估。 ·研究项目--2：对动物体内的TEDs的分子机制和细胞机制进行建模。 ·项目3：在人类多能干细胞干细胞(PSC)来源的胎儿皮肤组织中建立出生缺陷模型。 ·IT集成技术、基因组技术、核心技术和管理技术核心

Summary (Overall)    The  overarching  goal  of  this  Program  Project  is  to  better  understand  the  Developmental  Mechanisms  of  Trachea-­Esophageal  Birth  Defects  (TEDs)  in  order  to  advance  our  knowledge  of  their  etiology,  enhance  diagnosis,  improve  treatment,  and  inform  strategies  to  generate  TE  tissue  from  human  pluripotent  stem  cells  (PSCs)  that  might  ultimately  be  used  for  transplantation  The  trachea  and  esophagus  (TE)  arise  from  the  separation  of  a  common  foregut  tube  during  early  fetal  development.  Defects  in  TE  morphogenesis  cause  a  spectrum  of  life-­threatening  TEDs  that  prevent  proper  breathing  and  feeding  in  newborns.  TEDs  including  esophageal atresia (EA) and trachea-­esophageal fistula (TEF) are corrected by invasive neonatal surgery and  are often associated with long-­term co-­morbidity. The etiology of TEDs, which occur in ~1:3500 births, is poorly  understood.  Although  there  is  compelling  evidence  for  a  major  genetic  component,  causative  mutation  are.  only  known  in  ~12%  of  TED  cases  worldwide.  Moreover,  even  for  the  few  cases  where  the  genes  involved  have been identified, such as the HEDGEHOG (HH) and BMP signaling pathway genes, how these regulate  fetal TE morphogenesis, and hence the structural basis of TEDs, is unknown. The long-­term goal of this project  is  to  determine  the  genetic  and  developmental  mechanisms  underlying  TEDs  in  order  to  improve  our  understanding  of  their  etiology,  enhance  diagnosis,  improve  treatment,  and  inform  strategies  to  generate  human  tissue  from  pluripotent  stem  cells  (PSCs)  that  might  ultimately  be  used  for  transplantation.  We  have  assembled  an  experienced  and  highly  collaborative  multi-­disciplinary  team  of  clinicians,  geneticists,  bioinformaticians, data scientists, imaging experts, developmental biologists and human stem cell biologists to  tackle  this  problem  using  an  innovative  combination  of  human  genetics,  neonatal  MRI,  animal  modeling  in  Xenopus  and  mouse,  quantitative  cell  biology,  genome  editing  and  human  PSCs  derived  esophageal  organoids. This will be a Multi-­PI project centered at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (CCHMC) in  collaboration  with  Columbia  University  Medical  Center.  The  Multi-­PIs  will  be:  Aaron  Zorn  PhD  (contact  PI;;  CCHMC),  Paul  Kingma  MD  PhD  (CCHMC),  James  Wells  PhD  (CCHMC)  and  Wendy  Chung  MD  PhD  (Columbia).  These  combined  expertise  and  resources  creates  a  synergistic  program  not  found  at  any  single  institution. We propose 3 innovative and highly synergistic projects and a Genomics Core to reveal the genetic,  molecular and cellular basis of TED  ·  Project-­1: Comprehensive phenotypic and genetic assessment of TED patients.   ·  Project-­2: Modeling the molecular and cellular mechanisms of TEDs in animals.   ·  Project-­3: Modeling TE birth defects in human pluripotent stem cell (PSC)-­derived fetal tissues.   ·  Integrated Genomics Core and Administrative Core