An integrated transcriptomic and proteomic approach to antibody sequencing and repertoire characterization

用于抗体测序和库表征的集成转录组学和蛋白质组学方法

• 批准号: 9254618
• 负责人: Natalie Castellana
• 金额: $ 38.84万
• 依托单位: DIGITAL PROTEOMICS LLC
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-02-16 至 2019-01-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9254618
• 关键词: Address; Algorithms; Animals; Antibiotic Resistance; Antibodies; Antibody Diversity; Antibody Repertoire; Antibody Response; Antigens; Area; Attention; Autoimmune Diseases; B-Lymphocytes; Base Sequence; Cells; Clone Cells; Data; Databases; Development; Disease; Drug Industry; Drug resistance; Genes; High-Throughput Nucleotide Sequencing; Human; Hybridomas; Immune response; Immunization; Immunize; Infection; Informatics; Injectable; Learning; Legal patent; Life Cycle Stages; Longitudinal Studies; Malignant Neoplasms; Mass Spectrum Analysis; Mature B-Lymphocyte; Measurement; Measures; Memory B-Lymphocyte; Methods; Monoclonal Antibodies; Mutation; Nucleotides; Organism; Outcome; Patients; Peptide Sequence Determination; Peptides; Phage Display; Pharmaceutical Preparations; Phase II Clinical Trials; Process; Proteins; Proteomics; Proxy; Reporting; Research; Resources; Sampling; Savings; Somatic Mutation; Specificity; Survivors; Technology; Therapeutic Monoclonal Antibodies; Therapeutic Polyclonal Antibodies; Time; TimeLine; Work; bacterial resistance; base; candidate identification; candidate selection; cost; design; digital; drug candidate; drug development; drug discovery; drug market; falls; improved; in vivo; infancy; insight; interest; molecular sequence database; next generation sequencing; novel; novel strategies; novel therapeutics; polyclonal antibody; proteogenomics; response; screening; therapeutic candidate; therapeutic development; tool; transcriptomics; vaccine trial

Antibodies are ideal drug candidates due to their high specificity for target  molecules.  Monoclonal antibodies represent one of the fastest growing segments of  the drug market, however, recent attention has focused on polyclonal antibodies  and monoclonal mixtures to reduce the opportunity for a disease to become drug  resistant.  Polyclonal antibodies sampled from disease survivors or immunized  hosts offer a wealth of new drug candidates.  Current pipelines for investigating the  immune response rely on hybridoma technology, which is time-­‐consuming and does  not come close to mimicking the diversity of antibodies present in the organism.   Next generation sequencing of B-­‐cells can deeply interrogate the immune response,  however, this technology falls short of providing insight into the best antibody drug  candidates.    We propose the development of Valens-­‐Poly, which will integrate mass  spectrometry-­‐based proteomics data with next generation sequencing of B-­‐cells, an  emerging field called immunoproteogenomics.  By interrogating the immune  response at the protein-­‐level, Valens-­‐Poly will be able to rank antibody sequences  based on their abundance, which is a proxy for specificity to the antigen of interest.   It is impossible to sequence all memory B-­‐cells in a host organism, therefore the  antibody sequences reported would only represent a small fraction of the antibodies  that could be present.  Using our patented spectral network approach, pioneered in  our monoclonal antibody sequencing tool, Valens, we will be able to recover  complementarity-­‐defining regions (CDRs) of antibodies even when the B-­‐cell was  not captured for next generation sequencing.  Finally, we will characterize the broad spectrum of antibodies produced as  part of the immune response, called the antibody repertoire.  Identifying changes in  germline gene usage and tracking clone abundance and lineage in response to  immunization or across patients is an important component of characterizing  diseases and guiding drug discovery.

抗体是理想的药物候选药物，因为它们对靶标具有高度的特异性。 分子 然而，中国的药物市场最近的关注集中在他们的多克隆抗体上。 还有一种单克隆抗体混合物，旨在进一步减少一种主要疾病成为主要药物的机会。 从疾病幸存者或接种疫苗的患者身上采集抗药性的多克隆抗体。 东道主为他们提供了一大批新的新药候选人。目前的新药管道正在进行调查。 免疫反应依赖于杂交瘤技术，这是一项耗时的技术，也确实如此。 这离模仿人类有机体中存在的各种抗体的多样性还不是很近。 下一代B细胞测序技术可以深入了解人类的免疫应答。 然而，尽管这项新技术还不能为人们提供对世界上最好的抗体和药物的深入了解。 候选人。他们是。 我们将提出Valens的未来发展战略--保利，它将进一步融入大众。 以光谱为基础的现代蛋白质组学与下一代B细胞测序技术的数据融合，例如 新兴的领域被称为免疫蛋白质组学。通过对免疫组学的询问来解决 在蛋白质水平上的反应将无法对抗体和序列进行排序。 基于它们的丰度，这是检测感兴趣的主要抗原的特异性的一个重要替代指标。 要对寄主生物体中的所有非记忆B细胞进行测序是不可能的，因此也就不可能了。 报道的抗体序列只占所有抗体的一小部分。 这一技术可能并不存在。我们正在使用我们的专利技术和频谱分析网络方法，这是我们在技术上的先驱。 我们最新的克隆抗体和测序工具Valens，我们相信它将无法完全恢复。 互补性--定义两种抗体的不同区域(CDR)，即使在没有B细胞的情况下也是如此。 而不是为下一代测序捕捉到的信息。 最后，我们还将描述我们所产生的各种抗体的广谱特征。 免疫系统反应的一部分，被称为免疫抗体谱系。用于识别免疫系统的变化。 生殖系基因的使用和追踪克隆的丰度和血统的变化以应对挑战 在所有患者中进行免疫接种是确定疾病特征的一个重要组成部分。 疾病是药物研发的关键和指导因素。