Clinical & Immunological Study of Treatment Withdrawal in E-Ag Negative Hepatitis B

慢性乙肝病毒(乙肝)感染困扰着全球约4亿人，其中包括全球约150万至200万人。 美国的慢性乙型肝炎(CHB)会导致早期死亡，包括肝硬化、肝功能衰竭和原发性肝癌。 每年至少有100万人罹患肝细胞癌(HCC)。目前的抗病毒药物治疗(AVT)只能抑制肿瘤，但很少能治愈。 感染，并强调需要更多的新的治疗方法。我们将在这里提出一种治疗方法。 据报道，在西部地区接受AVT治疗的大多数慢性乙型肝炎患者都患上了由乙肝病毒引起的早期乙肝抗原阴性反应(HBeAg-)疾病。 对于变异的一种形式的乙肝病毒，宿主对其免疫应答徒劳无功。但目前的治疗标准是终生的。 可以预防疾病的进展，并有可能降低肝细胞癌的风险。然而，无限期的AVT可能会招致更多的财务负担。 医疗保健系统包括患者和患者，这引发了人们对其安全性的担忧，并带来了对药物的耐药性和风险。 我们从希腊北部的33名HBeAg-CHB患者那里获得了新的治疗数据，并得到了我们的一项试点研究的支持，他们建议AVT停止治疗。 在≥3.7年(192周)之后，病毒抑制方案可以变得更加安全，使许多患者受益，甚至可能刺激免疫保护。 免疫力。在随访期间，有18人(55%)实现了持续的病毒感染和生化反应。其中，13%(39%)。 (最初的队列)继续进行，通过产生和中和表面抗体(HBs)来清除乙肝病毒。这是一次极具震撼力的试验。 结果表明，在HBeAg--CHB中，AVT的退出是不太可能是安全的，而且它可以对它将会发生的事情起到“近距离治愈”的效果。 否则，它将成为一种终身的、危及生命的疾病，并无限期地接受感染的治疗。从根本上说，它也将为人类打开一扇新的健康之门。 了解如何在慢性乙肝中更好地发挥疗效和免疫应答的作用，这是我们已经在研究的。 根据这笔拨款，我们可以提议在旧金山一个规模更大、种族更多样的城市对希腊问题研究项目的主要结果进行测试。 人们认为，这对亚洲人来说是一种自然的财富，他们可能构成了世界上最大的乙肝病毒携带者。我们也是如此。 我们将利用细胞学和分子生物学对患者的肝脏和血液进行研究，以进一步剖析其免疫调节机制。 血清清除性与乙肝病毒及其主要抗原的持久性之间的关系。这一部分将包括翻译的科学成分。 受基于我们已发表的数据和未发表的数据的假设的驱动；;和它将不会包含一个新的基因宿主。 Prospecting公司表示，他们将不会为既能预测结果又能预测结果的标志性基因和表达模式寻找新的证据。 可以指出这是一种意想不到的免疫机制。一种关键的客观机制将被用来试图进一步区分不同的患者。 谁是最有可能从新的治疗、戒断和干预中受益的人。 方法：建立一个经美国IRB批准的双中心研究中心(CPMC)和加州大学旧金山分校，这是一个多学科的前瞻性临床研究项目。 在治疗过程中和治疗后的80例成人和成人慢性乙型肝炎患者中，结果、遗传图谱和免疫应答发生变化。 口服AVT，使用一系列的血液样本和肝脏组织活检。30名成人的HBeAg阴性对照也将被研究。 患者转归(预计)：31名患者预计将检测到乙肝表面抗体和血清转换，并保持明确的血液循环。 ;包括脱氧核糖核酸和其他抗原；预计仍将有49例乙肝病毒继续感染：其中36例为活动性感染，13例为静止期，为慢性乙肝。 我们的目标是确定哪些HBeAg-CHB患者可以安全地停止AVT治疗并从中受益。这项研究可能会有重大意义。 治疗、医疗管理和医疗保健的成本可能会产生影响。 -- -- 第1条

Chronic infection with hepatitis B virus (HBV) afflicts ~400 million people worldwide, including 1.5-­2 million in  the U.S.A. Chronic hepatitis B (CHB) leads to early death from cirrhosis, liver failure and primary liver cancer  (HCC)  in  at  least  1  million  people  annually.  Current  antiviral  therapies  (AVT)  can  suppress  but  rarely  cure  infection, emphasizing need for fresh approaches. We propose one here.       Most CHB patients receiving AVT in the West have “early antigen negative (HBeAg-­)” disease, caused by a  futile host immune response against a mutated form of HBV. The current standard-­of-­care is lifelong AVT which  can prevent disease advancement and likely lower HCC risk. However, indefinite AVT incurs financial burden to  healthcare systems and patients, raises safety concerns and carries drug resistance risk.       New data from 33 HBeAg–CHB patients in Greece, supported by our pilot study, suggest that AVT withdrawal  after  ≥3.7  years  (192  weeks)  of  viral  suppression  can  be  safe,  benefit  many  and  even  stimulate  protective  immunity. During follow-­up, 18 (55%) achieved sustained viral and biochemical responses. Of these, 13 (39% of  the  original  cohort)  went  on  to  clear  HBV  by  generating  neutralizing  surface  antibody  (HBsAb).  This  seismic  result indicated that in HBeAg-­CHB, AVT withdrawal is likely safe and can effect “close to cure” of what would  otherwise be a lifelong, life-­threatening and indefinitely treated infection. Seminally, it also opens a new door for  understanding how to tilt a curative host immune response in CHB, which we already study.       In this grant, we propose testing the findings of the Greek study in a larger, ethnically diverse San Francisco  population that is naturally enriched for Asians who comprise the world’s greatest HBV reservoir.  In parallel, we  will use cellular and molecular studies on liver and blood from the patients to dissect immunological mechanisms  of seroclearance versus persistence of HBV and its antigens. The translational scientific component will in part  be driven by hypotheses based on our published and unpublished data;; and it will also contain a host genetic  prospecting arm that will seek evidence for signature gene expression patterns that both predict outcome and  could point to unsuspected mechanisms of immunity. A key objective will be to attempt to distinguish patients  who are most or least likely to benefit from the treatment withdrawal intervention.   METHODS:    An  IRB-­approved,  2-­center  (CPMC  &  UCSF)  multidisciplinary  prospective  study  of  clinical  outcomes, genetic profiles and immune responses in 80 adult human patients with HBeAg-­CHB, during and after  oral AVT, using serial blood samples and liver biopsy tissue. 30 adult HBeAg-­ controls will also be studied.  PATIENT  OUTCOMES  (PROJECTED)  31  patients  are  predicted  to  HBsAb  seroconvert  and  clear  circulating  HBV DNA and antigens;; 49 are predicted to remain infected: 36 with active, and 13 with quiescent, CHB.  A key  goal is to determine which HBeAg-­CHB patients can safely stop AVT and benefit. This study could have major  therapeutic, management and health-­care cost implications.        1