Clinical & Immunological Study of Treatment Withdrawal in E-Ag Negative Hepatitis B

临床

• 批准号: 9982307
• 负责人: JODY L BARON
• 金额: $ 68.23万
• 依托单位: CALIFORNIA PACIFIC MED CTR RES INSTITUTE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2016-09-01 至 2021-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9982307
• 关键词: Adult; Aftercare; Antibodies; Antigens; Antiviral Agents; Antiviral Therapy; Asians; B-Lymphocytes; Biochemical; Biology; Blood; Blood specimen; CD4 Positive T Lymphocytes; CXCL13 gene; Cells; Cessation of life; Chronic; Chronic Hepatitis B; Circular DNA; Cirrhosis; Clinical; Clinical Data; Clinical Research; Coupled; DNA Viruses; Data; Disease; Drug resistance; Financial Hardship; Future; Gene Expression Profile; Genes; Genetic; Genotype; Goals; Grant; Greece; Greek; Health Care Costs; Healthcare Systems; Helper-Inducer T-Lymphocyte; Hepatic; Hepatitis B; Hepatitis B Antiviral; Hepatitis B Surface Antigens; Hepatitis B Virus; Hepatitis B e Antigens; Human; Immune response; Immunity; Immunologics; Infection; Institutional Review Boards; Intervention; Life; Light; Liver; Liver Failure; Liver diseases; Molecular; Molecular Analysis; Mutate; OX40; Oral; Outcome; Patient-Focused Outcomes; Patients; Peripheral Blood Mononuclear Cell; Pilot Projects; Population; Primary Malignant Neoplasm of Liver; Primary carcinoma of the liver cells; Production; Prospective Studies; Publications; Publishing; Research; Research Personnel; Risk; Safety; San Francisco; Seminal; Serological; Surface; Surface Antigens; Testing; Therapeutic; Tissues; Universities; Viral; Viral Antigens; Viral reservoir; Withdrawal; analog; arm; base; chronic infection; cohort; ethnic diversity; experience; follow-up; genetic profiling; human tissue; liver biopsy; macrophage; mouse model; multidisciplinary; outcome prediction; prevent; response; seroconversion; standard of care; tumor necrosis factor ligand superfamily member 4; viral DNA; virology

Chronic infection with hepatitis B virus (HBV) afflicts ~400 million people worldwide, including 1.5-­2 million in  the U.S.A. Chronic hepatitis B (CHB) leads to early death from cirrhosis, liver failure and primary liver cancer  (HCC)  in  at  least  1  million  people  annually.  Current  antiviral  therapies  (AVT)  can  suppress  but  rarely  cure  infection, emphasizing need for fresh approaches. We propose one here.       Most CHB patients receiving AVT in the West have “early antigen negative (HBeAg-­)” disease, caused by a  futile host immune response against a mutated form of HBV. The current standard-­of-­care is lifelong AVT which  can prevent disease advancement and likely lower HCC risk. However, indefinite AVT incurs financial burden to  healthcare systems and patients, raises safety concerns and carries drug resistance risk.       New data from 33 HBeAg–CHB patients in Greece, supported by our pilot study, suggest that AVT withdrawal  after  ≥3.7  years  (192  weeks)  of  viral  suppression  can  be  safe,  benefit  many  and  even  stimulate  protective  immunity. During follow-­up, 18 (55%) achieved sustained viral and biochemical responses. Of these, 13 (39% of  the  original  cohort)  went  on  to  clear  HBV  by  generating  neutralizing  surface  antibody  (HBsAb).  This  seismic  result indicated that in HBeAg-­CHB, AVT withdrawal is likely safe and can effect “close to cure” of what would  otherwise be a lifelong, life-­threatening and indefinitely treated infection. Seminally, it also opens a new door for  understanding how to tilt a curative host immune response in CHB, which we already study.       In this grant, we propose testing the findings of the Greek study in a larger, ethnically diverse San Francisco  population that is naturally enriched for Asians who comprise the world’s greatest HBV reservoir.  In parallel, we  will use cellular and molecular studies on liver and blood from the patients to dissect immunological mechanisms  of seroclearance versus persistence of HBV and its antigens. The translational scientific component will in part  be driven by hypotheses based on our published and unpublished data;; and it will also contain a host genetic  prospecting arm that will seek evidence for signature gene expression patterns that both predict outcome and  could point to unsuspected mechanisms of immunity. A key objective will be to attempt to distinguish patients  who are most or least likely to benefit from the treatment withdrawal intervention.   METHODS:    An  IRB-­approved,  2-­center  (CPMC  &  UCSF)  multidisciplinary  prospective  study  of  clinical  outcomes, genetic profiles and immune responses in 80 adult human patients with HBeAg-­CHB, during and after  oral AVT, using serial blood samples and liver biopsy tissue. 30 adult HBeAg-­ controls will also be studied.  PATIENT  OUTCOMES  (PROJECTED)  31  patients  are  predicted  to  HBsAb  seroconvert  and  clear  circulating  HBV DNA and antigens;; 49 are predicted to remain infected: 36 with active, and 13 with quiescent, CHB.  A key  goal is to determine which HBeAg-­CHB patients can safely stop AVT and benefit. This study could have major  therapeutic, management and health-­care cost implications.        1

乙型肝炎病毒 (HBV) 慢性感染影响着全球约 4 亿人，其中 15-200 万人患有乙型肝炎病毒 (HBV) 慢性感染。  美国慢性乙型肝炎 (CHB) 导致肝硬化、肝功能衰竭和原发性肝癌过早死亡  （HCC）每年至少有 100 万人。  目前的抗病毒疗法 (AVT) 可以抑制病毒，但很少能治愈  感染，强调需要新的方法。 我们在这里提出一个建议。       在西方，大多数接受 AVT 的慢性乙型肝炎患者患有“早期抗原阴性 (HBeAg-)”疾病，由以下原因引起：  针对变异型乙型肝炎病毒的宿主免疫反应无效。 当前的护理标准是终身 AVT，  可以预防疾病进展，并可能降低 HCC 风险。 然而，无限期的 AVT 会带来财务负担  医疗保健系统和患者，引起安全问题并带来耐药性风险。       在我们的试点研究的支持下，来自希腊 33 名 HBeAg-CHB 患者的新数据表明，AVT 撤药  经过≥3.7年（192周）的病毒抑制可以是安全的，可以使许多人受益，甚至可以刺激保护性  免疫。 在随访期间，18 名（55%）实现了持续的病毒和生化反应。 其中，13 个（占 39%）  最初的队列）通过产生中和表面抗体（HBsAb）继续清除 HBV。  这个地震  结果表明，对于 HBeAg-CHB，AVT 撤药可能是安全的，并且可以实现“接近治愈”  否则将成为终生、危及生命且需要无限期治疗的感染。 从本质上讲，它也为  了解如何在慢性乙型肝炎中发挥治疗性宿主免疫反应，我们已经在研究这一点。       在这笔拨款中，我们建议在更大、种族多元化的旧金山测试希腊研究的结果  亚洲人的人口自然丰富，他们是世界上最大的乙肝病毒携带者。  与此同时，我们  将利用对患者肝脏和血液的细胞和分子研究来剖析免疫机制  乙型肝炎病毒及其抗原的血清清除与持续存在的关系。 转化科学部分将部分  由基于我们已发表和未发表数据的假设驱动；；并且它还将包含宿主遗传  勘探部门将寻找特征基因表达模式的证据，以预测结果和  可能指向意想不到的免疫机制。 一个关键目标是尝试区分患者  谁最有可能或最不可能从戒断治疗干预中受益。   方法：IRB 批准的 2 中心（CPMC 和 UCSF）多学科前瞻性临床研究  80 名成人 HBeAg-CHB 患者治疗期间和治疗后的结果、遗传特征和免疫反应  口服 AVT，使用连续血液样本和肝活检组织。 还将对 30 名成人 HBeAg 对照进行研究。  患者结果（预计） 31 名患者预计将出现 HBsAb 血清转化并清除循环  HBV DNA 和抗原；；49 人预计将继续感染：36 人为活动性 CHB，13 人为静止性 CHB。  一个键  目标是确定哪些 HBeAg-CHB 患者可以安全地停止 AVT 并受益。 这项研究可能有重大意义  治疗、管理和医疗保健成本的影响。        1