Enhanced cAMP Signaling Effects on Hippocampal Oscillations and Memory

项目总结

Project Summary  Sleep deprivation is a chronic and widespread hallmark of life in modern America. One of the strongest and  most costly effects of sleep deprivation is its effect on memory. Multiple lines of evidence indicate that sleep  promotes the formation and stabilization of memories through changes in the synapses of individual neurons  mediated by cyclic adenosine 3’, 5’ monophosphate (cAMP) protein signaling (a process known as “cellular  memory consolidation”), and through changes in the oscillatory activities of neuronal circuits during which other  brain regions synchronize with the hippocampus (a process known as systems memory consolidation). When  animals are deprived of sleep, they show both an impaired ability to form new memories and a reduction in  cAMP-­dependent forms of synaptic plasticity in the hippocampus. However, the causal link between cellular  and systems consolidation of memory remains unknown. Recently, Havekes, Abel, and colleagues developed  a viral vector which introduces a Gs-­coupled Drosophila octopamine receptor to increase cAMP levels in  excitatory neurons in specific regions of the brain (1). By infusing this vector into the hippocampus of mice and  activating it with octopamine injections during sleep deprivation, Havekes et al were able to prevent the usual  effects of sleep deprivation on both synaptic plasticity and object location memory, a task which is known to  depend on the hippocampus and on sleep after learning. In this proposal, we aim to combine this novel  chemogenetic manipulation for enhancing neuronal cAMP signaling with large-­scale extracellular recordings  from the hippocampus and prefrontal cortex of rats during training, sleep deprivation, recovery sleep, and  memory retrieval. We will detect and measure the network oscillations which have been implicated in systems  memory consolidation during sleep as well as waking rest, including hippocampal sharp-­wave ripples, sleep  spindles, cortical slow-­wave activity, and theta oscillations. Based on our own and others’ previous work, we  hypothesize that sharp-­wave ripples are the most important mechanism for the consolidation of memories, and  that enhanced cAMP signaling will specifically increase the rate and replay content of these events during both  sleep and waking rest. These experiments will be critically valuable for scientists working to explain how  molecular changes in the sleeping brain translate into changes in the behavior of neurons which consolidate  memories, and for researchers developing pharmacological interventions to overcome the detrimental effects  of sleep deprivation in humans.