Enhanced cAMP Signaling Effects on Hippocampal Oscillations and Memory

项目摘要 睡眠不足是现代美国生活中的一个慢性和普遍的标志。最强大的， 睡眠剥夺最昂贵的影响是它对记忆的影响。多种证据表明睡眠 通过单个神经元突触的变化促进记忆的形成和稳定 由环腺苷3 ′，5 ′-磷酸（cAMP）蛋白信号传导（称为“细胞内”的过程）介导 记忆巩固”），并通过神经回路振荡活动的变化，在此期间，其他 大脑区域与海马体同步（这一过程被称为系统记忆巩固）。当 如果动物被剥夺睡眠，它们形成新记忆的能力就会受损， 海马中突触可塑性的cAMP依赖形式。然而，细胞之间的因果关系 和系统的内存整合仍然是未知的。最近，Havekes，Abel和同事开发了 一种病毒载体，其引入Gs-Gln偶联的果蝇章鱼胺受体以增加 大脑特定区域的兴奋性神经元（1）。通过将这种载体注入小鼠的海马体， 在睡眠剥夺期间，通过注射章鱼胺激活它，Havekes等人能够防止通常的 睡眠剥夺对突触可塑性和物体位置记忆的影响， 依赖于海马体和学习后的睡眠。在这个提案中，我们的目标是将联合收割机这部小说 大规模细胞外记录的化学遗传操作增强神经元cAMP信号 在训练、睡眠剥夺、恢复睡眠期间， 记忆提取我们将检测和测量系统中涉及的网络振荡 睡眠和清醒时的记忆巩固，包括海马体的尖波波纹，睡眠 纺锤波、皮层慢波活动和θ振荡。基于我们自己和其他人以前的工作，我们 他假设锐波波纹是记忆巩固的最重要机制， 增强的cAMP信号传导将特别增加这些事件的速率和重放内容， 睡眠和清醒的休息。这些实验对于科学家们解释 睡眠中大脑的分子变化转化为神经元行为的变化， 记忆，并为研究人员开发药物干预，以克服不利影响 睡眠不足的症状。

Project Summary  Sleep deprivation is a chronic and widespread hallmark of life in modern America. One of the strongest and  most costly effects of sleep deprivation is its effect on memory. Multiple lines of evidence indicate that sleep  promotes the formation and stabilization of memories through changes in the synapses of individual neurons  mediated by cyclic adenosine 3’, 5’ monophosphate (cAMP) protein signaling (a process known as “cellular  memory consolidation”), and through changes in the oscillatory activities of neuronal circuits during which other  brain regions synchronize with the hippocampus (a process known as systems memory consolidation). When  animals are deprived of sleep, they show both an impaired ability to form new memories and a reduction in  cAMP-­dependent forms of synaptic plasticity in the hippocampus. However, the causal link between cellular  and systems consolidation of memory remains unknown. Recently, Havekes, Abel, and colleagues developed  a viral vector which introduces a Gs-­coupled Drosophila octopamine receptor to increase cAMP levels in  excitatory neurons in specific regions of the brain (1). By infusing this vector into the hippocampus of mice and  activating it with octopamine injections during sleep deprivation, Havekes et al were able to prevent the usual  effects of sleep deprivation on both synaptic plasticity and object location memory, a task which is known to  depend on the hippocampus and on sleep after learning. In this proposal, we aim to combine this novel  chemogenetic manipulation for enhancing neuronal cAMP signaling with large-­scale extracellular recordings  from the hippocampus and prefrontal cortex of rats during training, sleep deprivation, recovery sleep, and  memory retrieval. We will detect and measure the network oscillations which have been implicated in systems  memory consolidation during sleep as well as waking rest, including hippocampal sharp-­wave ripples, sleep  spindles, cortical slow-­wave activity, and theta oscillations. Based on our own and others’ previous work, we  hypothesize that sharp-­wave ripples are the most important mechanism for the consolidation of memories, and  that enhanced cAMP signaling will specifically increase the rate and replay content of these events during both  sleep and waking rest. These experiments will be critically valuable for scientists working to explain how  molecular changes in the sleeping brain translate into changes in the behavior of neurons which consolidate  memories, and for researchers developing pharmacological interventions to overcome the detrimental effects  of sleep deprivation in humans.