The Allee Effect in Tumor Initiation

点击翻译按钮获取中文摘要

SUMMARY    In ecosystem modeling, the Allee effect describes a correlation between population size (number of members)  and mean fitness (proliferation rate) of individuals. Increased proliferation with increased population size  implies cooperative interactions.  A contrasting principle in ecosystems is population “carrying capacity” which  describes a decrease in growth rates with increasing population size, due to competition for limited resources.   While the concept of carrying capacity has been studied in tumors (which may become limited in nutrients or  oxygen), the Allee effect has been almost entirely overlooked. Allee effects are significant in small populations  and thus may be critical to understanding the earliest steps in tumor iniation.  To investigate the fundamental  contribution of the Allee effect on tumor ecosystems requires the novel experimental designs and integration of  quantitative experimental measurements with mathematical modeling. The overall goal of this project is to  dissect the contribution of population size and cell-­cell communication in a few selected, well-­suited tumor cell  lines through quantitative single-­cell resolution, real-­time monitoring of cell populations. Mathematical models  of growth kinetics will show that the Allee effect and cell-­cell communication has consequences on a single  cancer cell’s decision to initiate a growing tumor or to stay dormant.  These communication networks will be  further mapped by identification of specific paracrine factors and receptors. Disruption of the communication  network that establishes a proliferative tumor will be performed by targeting specific cell subpopulation  interactions. Perturbations will include depletion of specific cell subtypes, manipulation of overall paracrine  signaling, and blocking of specific ligand-­receptor combinations on interacting species. These strategies may  be novel tools to trigger tumor cell population collapse. Population-­level effects in a nascent tumor population  have not been quantitatively explored and may explain the phenomenon of critical thresholds and define a  mechanistic role for intratumor heterogeneity. This project focuses on a fundamental generic principle that is  broadly applicable in many contexts and thus could complement and enrich the modeling efforts of the cancer  research community.