Proteostasis in the aging brain

衰老大脑中的蛋白质稳态

• 批准号: 9905325
• 负责人: ANNE BRUNET
• 金额: $ 63.72万
• 依托单位: STANFORD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-15 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9905325
• 关键词: Adult; Affect; Age; Aging; Animals; Astrocytes; Blood; Brain; Cell Differentiation process; Cell Maintenance; Cell physiology; Cells; Deterioration; Diet; Disease; Elderly; Exhibits; Genetic Transcription; Goals; Injury; Invertebrates; Knowledge; Learning; Life; Lysosomes; Mammals; Mass Spectrum Analysis; Memory; Methods; Modeling; Molecular; Mus; Natural regeneration; Nervous system structure; Neurons; Oligodendroglia; Organism; Output; Prevalence; Process; Proteins; Proteome; Quality Control; Regulation; Rejuvenation; Reporter; Role; Sensory; Solubility; Starvation; Testing; Time; Tissues; Work; adult stem cell; age related; age related neurodegeneration; aging brain; cell type; cognitive enhancement; cognitive function; environmental intervention; experimental study; functional restoration; improved; in vivo evaluation; innovation; insight; juvenile animal; nerve stem cell; normal aging; nutrient deprivation; preservation; protein aggregation; proteostasis; regenerative; repaired; restoration; self-renewal; stem cells; transcriptome; transcriptome sequencing

SUMMARY    The  goal  of  this  project  is  to  understand  how  protein  quality  control  mechanisms  in  adult  stem  cells  and  their progeny are regulated during aging, with the objective to restore the functionality of old cells. Preservation  of  a  pristine  proteome  is  emerging  as  a  critical  mechanism  for  maintaining  cellular  function  throughout  life.  Disruption  in  the  machinery  that  maintains  protein  quality  control  leads  to  protein  aggregation  diseases  and  accelerated  aging  in  invertebrate  models.  However,  how  cell  types  with  different  roles  regulate  protein  homeostasis during long periods of time remains unexplored, particularly in mammals. The adult brain offers a  unique paradigm for understanding protein quality control mechanisms in cell types with different functions. It  contains reservoirs of quiescent neural stem cells (NSCs) that can activate and in turn generate differentiated  cells with specialized function – neurons, astrocytes, and oligodendrocytes. During aging, the ability of NSCs to  exit quiescence and their ability to produce new neurons both decline dramatically yet this deterioration is not  inexorable and can be reversed by environmental interventions, including diet. However, the mechanisms that  can regulate NSC function are largely unknown.     We  recently  embarked  on  a  systematic  characterization  of  protein  aggregates  and  proteostasis  mechanisms  in  young  NSCs  and  their  progeny.  Excitingly,  we  find  that  quiescent  NSCs  contain  large  protein  aggregates that are present undegraded in large lysosomes. Nutrient deprivation can clear protein aggregates  and  enhance  their  ability  to  activate,  a  process  that  is  dramatically  affected  by  aging.  Interestingly,  our  RNA-­ seq  profiling  from  young  and  also  mice  reveal  that  quiescent  NSCs  from  old  mice  exhibit  a  large  degree  of  transcriptome-­wide  change  with  age.  The  central  hypothesis  of  this  Project  is  that  the  protein  quality  control  mechanisms  differ  in  cell  types  with  distinct  functions,  which  could  underlie  their  different  degree  of  deterioration  with  age  and  could  be  used  for  specifically  ameliorating  old  cells.  To  test  this  idea,  we  propose  the following experiments:    1.  To  understand  how  protein  aggregates  and  protein  quality  control  mechanisms  are  influenced  by  increasing age and by rejuvenating strategies    2.  To  specifically  modulate  proteostasis  mechanisms  to  ameliorate  function  in  old  NSCs  and  their  differentiated progeny    3.  To  determine  the  composition  of  protein  aggregates  and  generate  new  aggregate  reporters  in  NSCs  and their progeny    Completion of these Aims will provide unique mechanistic insights into the regulation of protein aggregates  and  their  alteration  during  aging  in  regenerative  cells  and  their  differentiated  progeny.  This  study  should  also  provide  fundamental  understanding  of  how  protein  quality  control  is  mechanistically  regulated  in  different  cell  types. This knowledge should pave the way for building new methods for ‘rejuvenation’ of old cells and restore  protein  aggregates,  which  will  be  a  critical  step  for  improving  tissue  function  during  aging  and  age-­related  disease.

概括    该项目的目标是了解成体干细胞中的蛋白质质量控​​制机制和  它们的后代在衰老过程中受到调节，目的是恢复老细胞的功能。 保存  原始蛋白质组的研究正在成为整个生命过程中维持细胞功能的关键机制。  维持蛋白质质量控​​制的机制受到破坏会导致蛋白质聚集疾病和  无脊椎动物模型加速衰老。  然而，具有不同作用的细胞类型如何调节蛋白质  很长一段时间内的体内平衡仍未被探索，特别是在哺乳动物中。 成人大脑提供  用于理解具有不同功能的细胞类型中的蛋白质质量控​​制机制的独特范例。 它  包含静止神经干细胞 (NSC) 的储存库，这些细胞可以激活并进而产生分化的细胞  具有特殊功能的细胞——神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。 在衰老过程中，NSC 的能力  退出静止状态，它们产生新神经元的能力都急剧下降，但这种恶化并没有  这是不可阻挡的，并且可以通过环境干预措施（包括饮食）来逆转。 然而，该机制  能否调节 NSC 功能目前尚不清楚。     我们最近开始对蛋白质聚集体和蛋白质稳态进行系统表征  年轻 NSC 及其后代的机制。  令人兴奋的是，我们发现静止的 NSC 含有大量蛋白质  存在于大溶酶体中未降解的聚集体。 营养缺乏会清除蛋白质聚集物  并增强他们激活的能力，这一过程受到衰老的显着影响。  有趣的是，我们的 RNA- 来自年轻小鼠和小鼠的 seq 分析表明，来自年老小鼠的静态 NSC 表现出很大程度的  转录组范围随着年龄的变化而变化。  该项目的中心假设是蛋白质质量控​​制  具有不同功能的细胞类型的机制有所不同，这可能是它们不同程度的基础  随着年龄的增长而恶化，可用于专门改善老化细胞。  为了测试这个想法，我们建议  以下实验：    1. 了解蛋白质聚集体和蛋白质质量控​​制机制如何受到以下因素的影响  增加年龄并通过恢复活力策略    2. 特异性调节蛋白质稳态机制以改善旧 NSC 及其功能  分化后代    3. 确定蛋白质聚集体的组成并在 NSC 中生成新的聚集报告基因  和他们的后代    完成这些目标将为蛋白质聚集体的调控提供独特的机制见解  以及再生细胞及其分化后代在衰老过程中的变化。  这项研究还应该  提供对蛋白质质量控​​制如何在不同细胞中进行机械调节的基本了解  类型。 这些知识应该为建立旧细胞“复兴”和恢复的新方法铺平道路  蛋白质聚集，这将是在衰老和与年龄相关的过程中改善组织功能的关键步骤  疾病。