Proteostasis in the aging brain

点击翻译按钮获取中文摘要

SUMMARY    The  goal  of  this  project  is  to  understand  how  protein  quality  control  mechanisms  in  adult  stem  cells  and  their progeny are regulated during aging, with the objective to restore the functionality of old cells. Preservation  of  a  pristine  proteome  is  emerging  as  a  critical  mechanism  for  maintaining  cellular  function  throughout  life.  Disruption  in  the  machinery  that  maintains  protein  quality  control  leads  to  protein  aggregation  diseases  and  accelerated  aging  in  invertebrate  models.  However,  how  cell  types  with  different  roles  regulate  protein  homeostasis during long periods of time remains unexplored, particularly in mammals. The adult brain offers a  unique paradigm for understanding protein quality control mechanisms in cell types with different functions. It  contains reservoirs of quiescent neural stem cells (NSCs) that can activate and in turn generate differentiated  cells with specialized function – neurons, astrocytes, and oligodendrocytes. During aging, the ability of NSCs to  exit quiescence and their ability to produce new neurons both decline dramatically yet this deterioration is not  inexorable and can be reversed by environmental interventions, including diet. However, the mechanisms that  can regulate NSC function are largely unknown.     We  recently  embarked  on  a  systematic  characterization  of  protein  aggregates  and  proteostasis  mechanisms  in  young  NSCs  and  their  progeny.  Excitingly,  we  find  that  quiescent  NSCs  contain  large  protein  aggregates that are present undegraded in large lysosomes. Nutrient deprivation can clear protein aggregates  and  enhance  their  ability  to  activate,  a  process  that  is  dramatically  affected  by  aging.  Interestingly,  our  RNA-­ seq  profiling  from  young  and  also  mice  reveal  that  quiescent  NSCs  from  old  mice  exhibit  a  large  degree  of  transcriptome-­wide  change  with  age.  The  central  hypothesis  of  this  Project  is  that  the  protein  quality  control  mechanisms  differ  in  cell  types  with  distinct  functions,  which  could  underlie  their  different  degree  of  deterioration  with  age  and  could  be  used  for  specifically  ameliorating  old  cells.  To  test  this  idea,  we  propose  the following experiments:    1.  To  understand  how  protein  aggregates  and  protein  quality  control  mechanisms  are  influenced  by  increasing age and by rejuvenating strategies    2.  To  specifically  modulate  proteostasis  mechanisms  to  ameliorate  function  in  old  NSCs  and  their  differentiated progeny    3.  To  determine  the  composition  of  protein  aggregates  and  generate  new  aggregate  reporters  in  NSCs  and their progeny    Completion of these Aims will provide unique mechanistic insights into the regulation of protein aggregates  and  their  alteration  during  aging  in  regenerative  cells  and  their  differentiated  progeny.  This  study  should  also  provide  fundamental  understanding  of  how  protein  quality  control  is  mechanistically  regulated  in  different  cell  types. This knowledge should pave the way for building new methods for ‘rejuvenation’ of old cells and restore  protein  aggregates,  which  will  be  a  critical  step  for  improving  tissue  function  during  aging  and  age-­related  disease.