BLR&D Research Career Scientist Award Application

点击翻译按钮获取中文摘要

The  overarching  goal  of  my  research  program  is  to  understand  the  molecular  mechanisms  of  immune  surveillance mediated by tissue-­resident memory T cells that patrol the mucosal barrier of the lungs to control  infectious diseases and cancers. My laboratory is best recognized for its contributions to the cell biology and  biochemistry  of  MHC  and  MHC-­like  CD1d  molecules.  These  molecules  play  important  roles  in  protein  and  lipid antigen presentation and, thereby, control T cell and natural killer T (NKT) cell biology, respectively. In  recent years, our research focus has turned toward harnessing what we have learnt in basic immunology to  augment immune reaction through vaccine and adjuvant design to prevent or treat microbial infections and  cancer, deathly diseases that ail humankind: We recently reported a strategy for CD8+ T cell-­targeted vaccine  design to identify targets that confer protective immunity against poxvirus disease (J. Clin. Invest. 123: 1976— 1987;; 2013). Using this model, we have elucidated the mechanisms of induction, maintenance and action of  tissue resident memory (Trm) CD8+ T cells and how Trm cells impart lung/pulmonary mucosal immunity (Cell  Rep 16: 1800;; 2016). New work supported by the Research Career Scientist and the VA Merit will refine the  above strategies to devise ways to identify, characterize and develop vaccine candidates against tuberculosis.  Aims  of  this  project  are,  (a)  to  identify  T  cell  epitopes  that  will  protect  against  pulmonary  M  tuberculosis  infection in a preclinical humanized mouse model;; (b) to identify globally protective epitopes that cross MHC  restriction  barriers;;  and  (c)  to  characterize  nanoparticle-­based  delivery  systems  for  intracellular  STING-­ targeted  adjuvant  and  antigen  delivery.  Hence,  as  a  Research  Career  Scientist,  I  hope  to  identify  T  cell  epitopes that will protect against tuberculosis and devise ways to enhance immunological memory at the lung  mucosal surfaces by vaccinating with subunit vaccines and intracellular adjuvants. This outcome will impact  clinical management of tuberculosis as well as other respiratory infectious diseases and cancers.   My  research  program  was  developed  through  numerous  collaborations  with  investigators  at  the  VA,  the  University Affiliate, the NIH, and at national and international institutions. I have published over 120 articles,  several in top-­tier journals. These works have been cited over 9,700 times, and have an h-­index of 48 and an  i10-­index of 93. Significantly, our research has been continuously supported by federal grants over the last  20+ years and by a VA Merit Award over the last four years. In sum, I am well-­poised to serve our Veterans  as  a  Research  Career  Scientist.  Through  this  appointment,  I  hope  to  enhance  research  in  vaccines  and  vaccine delivery mechanisms that will utilize T cell epitopes. The emerging vaccines and delivery mechanisms  will enhance immunological memory at the lung mucosal surfaces through vaccination with subunit vaccines  and intracellular adjuvants to mediate protective immunity against infectious diseases and cancers.   Our Veterans are exposed to deathly infectious diseases, such as tuberculosis and cancers. For example,  the  wars  in  Afghanistan  and  Iraq  as  well  as  deployment  in  Korea  and  other  South  Eastern  countries  have  contributed to the tuberculosis incidence in the US Military. A recent study identified 113 Veterans in Western  US with confirmed tuberculosis diagnosis between 2010—2013. The incidence has since risen amongst our  Veterans.  Another  study  noted  that  of  the  42  Veterans  diagnosed  with  latent  TB,  only  ~43%  had  initiated  treatment  and  only  ~31%  had  completed  the  drug  regimen.  This  foretells  a  grim  situation  as  the  untreated  Veteran  population,  especially  those  with  latent  TB  infection,  are  potential  disease  transmitters;;  still  worse,  those  that  do  not  complete  the  drug  regimen  can  raise  drug-­resistant  strains  for  transmission.  Hence,  our  research  and  its  outcomes  will  directly  impact  clinical  practice  paradigms  against  tuberculosis  and  other  respiratory infectious diseases. Thus, our research will better the lives of Veterans.