BLR&D Research Career Scientist Award Application

我的研究计划的首要目标是了解免疫的分子机制， 由组织中驻留的记忆T细胞介导的监视，T细胞巡逻肺粘膜屏障， 传染病和癌症。我的实验室因其对细胞生物学和 MHC和MHC-Ⅱ类CD 1d分子的生物化学。 这些分子在蛋白质和 脂质抗原呈递，从而分别控制T细胞和自然杀伤T（NKT）细胞生物学。在 近年来，我们的研究重点已经转向利用我们在基础免疫学中所学到的知识， 通过疫苗和佐剂设计增强免疫反应，以预防或治疗微生物感染， 癌症，折磨人类的致命疾病：我们最近报道了一种CD 8 + T细胞靶向疫苗的策略 设计以鉴定赋予针对痘病毒病的保护性免疫的靶标（J.Clin.Invest. 123：1976- 1987年; 2013年）。利用这一模型，我们阐明了诱导，维持和行动的机制， 组织驻留记忆（Trm）CD 8 + T细胞以及Trm细胞如何赋予肺/肺粘膜免疫（细胞免疫） Rep 16：1800; 2016年）。由研究职业科学家和VA Merit支持的新工作将完善 在上述战略中，我们提出了确定、鉴定和开发结核病候选疫苗的方法。 该项目的目的是：（a）鉴定能够预防肺结核分枝杆菌的T细胞表位 临床前人源化小鼠模型中的感染;鉴定（B）跨MHC的全局保护性表位 限制性屏障;（c）表征用于细胞内STING的基于纳米颗粒的递送系统 靶向佐剂和抗原递送。 因此，作为一名研究职业科学家，我希望能够识别T细胞， 这些表位可以预防结核病，并设计出增强肺部免疫记忆的方法。 通过用亚单位疫苗和细胞内佐剂接种，免疫粘膜表面。这一结果将影响 结核病以及其他呼吸道传染病和癌症的临床管理。 我的研究项目是通过与VA的研究人员进行多次合作开发的， 大学附属机构，NIH，以及国家和国际机构。我发表了120多篇文章， 几篇在顶级期刊上发表。这些作品被引用超过9,700次，h-10指数为48， i10- 93指数。值得注意的是，我们的研究在过去几年中一直得到联邦赠款的支持。 20年以上，并在过去四年中获得VA优异奖。总而言之，我已经做好准备为我们的退伍军人服务 作为一名研究职业科学家。 通过这次任命，我希望加强疫苗研究， 利用T细胞表位的疫苗递送机制。新出现的疫苗和提供机制 将通过接种亚单位疫苗增强肺粘膜表面的免疫记忆 和细胞内佐剂以介导针对感染性疾病和癌症的保护性免疫。 我们的退伍军人暴露于致命的传染病，如肺结核和癌症。比如说， 阿富汗和伊拉克战争以及在韩国和其他东南部国家的部署， 导致了美国军队的肺结核发病率。最近的一项研究确定了113名退伍军人在西部 2010-2013年确诊结核病的美国人。从那以后， 老兵 另一项研究指出，在42名被诊断患有潜伏性结核病的退伍军人中，只有约43%的人开始了 只有约31%的患者完成了药物治疗。 这预示着一个严峻的形势， 退伍军人，特别是那些潜伏结核病感染者，是潜在的疾病传播者;更糟糕的是， 那些没有完成药物治疗的人可能会产生耐药菌株进行传播。 所以我们 研究及其结果将直接影响结核病和其他疾病的临床实践模式， 呼吸道传染病因此，我们的研究将改善退伍军人的生活。

The  overarching  goal  of  my  research  program  is  to  understand  the  molecular  mechanisms  of  immune  surveillance mediated by tissue-­resident memory T cells that patrol the mucosal barrier of the lungs to control  infectious diseases and cancers. My laboratory is best recognized for its contributions to the cell biology and  biochemistry  of  MHC  and  MHC-­like  CD1d  molecules.  These  molecules  play  important  roles  in  protein  and  lipid antigen presentation and, thereby, control T cell and natural killer T (NKT) cell biology, respectively. In  recent years, our research focus has turned toward harnessing what we have learnt in basic immunology to  augment immune reaction through vaccine and adjuvant design to prevent or treat microbial infections and  cancer, deathly diseases that ail humankind: We recently reported a strategy for CD8+ T cell-­targeted vaccine  design to identify targets that confer protective immunity against poxvirus disease (J. Clin. Invest. 123: 1976— 1987;; 2013). Using this model, we have elucidated the mechanisms of induction, maintenance and action of  tissue resident memory (Trm) CD8+ T cells and how Trm cells impart lung/pulmonary mucosal immunity (Cell  Rep 16: 1800;; 2016). New work supported by the Research Career Scientist and the VA Merit will refine the  above strategies to devise ways to identify, characterize and develop vaccine candidates against tuberculosis.  Aims  of  this  project  are,  (a)  to  identify  T  cell  epitopes  that  will  protect  against  pulmonary  M  tuberculosis  infection in a preclinical humanized mouse model;; (b) to identify globally protective epitopes that cross MHC  restriction  barriers;;  and  (c)  to  characterize  nanoparticle-­based  delivery  systems  for  intracellular  STING-­ targeted  adjuvant  and  antigen  delivery.  Hence,  as  a  Research  Career  Scientist,  I  hope  to  identify  T  cell  epitopes that will protect against tuberculosis and devise ways to enhance immunological memory at the lung  mucosal surfaces by vaccinating with subunit vaccines and intracellular adjuvants. This outcome will impact  clinical management of tuberculosis as well as other respiratory infectious diseases and cancers.   My  research  program  was  developed  through  numerous  collaborations  with  investigators  at  the  VA,  the  University Affiliate, the NIH, and at national and international institutions. I have published over 120 articles,  several in top-­tier journals. These works have been cited over 9,700 times, and have an h-­index of 48 and an  i10-­index of 93. Significantly, our research has been continuously supported by federal grants over the last  20+ years and by a VA Merit Award over the last four years. In sum, I am well-­poised to serve our Veterans  as  a  Research  Career  Scientist.  Through  this  appointment,  I  hope  to  enhance  research  in  vaccines  and  vaccine delivery mechanisms that will utilize T cell epitopes. The emerging vaccines and delivery mechanisms  will enhance immunological memory at the lung mucosal surfaces through vaccination with subunit vaccines  and intracellular adjuvants to mediate protective immunity against infectious diseases and cancers.   Our Veterans are exposed to deathly infectious diseases, such as tuberculosis and cancers. For example,  the  wars  in  Afghanistan  and  Iraq  as  well  as  deployment  in  Korea  and  other  South  Eastern  countries  have  contributed to the tuberculosis incidence in the US Military. A recent study identified 113 Veterans in Western  US with confirmed tuberculosis diagnosis between 2010—2013. The incidence has since risen amongst our  Veterans.  Another  study  noted  that  of  the  42  Veterans  diagnosed  with  latent  TB,  only  ~43%  had  initiated  treatment  and  only  ~31%  had  completed  the  drug  regimen.  This  foretells  a  grim  situation  as  the  untreated  Veteran  population,  especially  those  with  latent  TB  infection,  are  potential  disease  transmitters;;  still  worse,  those  that  do  not  complete  the  drug  regimen  can  raise  drug-­resistant  strains  for  transmission.  Hence,  our  research  and  its  outcomes  will  directly  impact  clinical  practice  paradigms  against  tuberculosis  and  other  respiratory infectious diseases. Thus, our research will better the lives of Veterans.