Molecular Basis of CD1D and Natural Killer T Cell Function

CD1D 和自然杀伤 T 细胞功能的分子基础

• 批准号: 10443746
• 负责人: SEBASTIAN JOYCE
• 金额: $ 51.05万
• 依托单位: VANDERBILT UNIVERSITY MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-08-19 至 2024-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10443746
• 关键词: Acute; Agonist; Antigen-Presenting Cells; Attenuated Vaccines; Bacterial Infections; Bronchus-Associated Lymphoid Tissue; Categories; Cell Count; Cell Wall; Cell physiology; Cells; Chemical Structure; Communicable Diseases; Coupled; Cytotoxic T-Lymphocytes; Data; Development; Disease; Environment; Equilibrium; Francisella tularensis; Galactosylceramides; Glycolipids; Goals; Human; Immune response; Immunocompetent; Immunotherapy; Infection; Infectious Agent; Infectious Skin Diseases; Inflammation; Inflammatory; Interleukin-10; Interleukin-17; Knowledge; Lead; Left; Lipids; Lung; Lymphocyte; Microbe; Molecular; Mucosal Immunity; Mucous Membrane; Mus; Myeloid Cells; Outcome; Parasites; Pathway interactions; Pulmonary tularemia; Regulatory T-Lymphocyte; Role; Runaway; Sepsis; Site; Structure; T-Cell Activation; T-Lymphocyte; T-Lymphocyte Subsets; Testing; Time; Tularemia; Vaccine Design; Vaccines; Virulence Factors; Virulent; Wild Type Mouse; chemical synthesis; clinical practice; cytokine; enteric infection; fighting; functional status; inflammatory milieu; insight; interstitial; microbial; mutant; novel; novel therapeutics; pathogenic bacteria; prevent; pulmonary function; respiratory; response; targeted treatment; tertiary lymphoid organ

The long-­term goal of this project is to understand the role of type I, semi-­invariant natural killer T (NKT) cells in  generating  mucosal  immunity  against  respiratory  infectious  diseases.  NKT  cells  are  innate-­like  lymphocytes  that,  by  recognizing  microbial  glycolipids  or  microbe-­induced  self  lipids,  assert  a  role  in  infectious  diseases.  NKT  cells  are  disproportionately  enriched  in  the  lung  mucosa,  but  the  role  of  these  T  cells  in  respiratory  infectious  diseases  is  not  fully  understood.  The  lung  mucosa  is  a  major  site  for  Francisella  tularensis  (Ft)  invasion that oft-­time causes a fatal infectious disease known as pulmonary tularemia. Ft infections of the skin  and  intestine  can  spread  systemically,  especially  when  left  untreated,  and  cause  pulmonary  tularemia.  Tularemia  is  an  inflammatory,  sepsis-­like  disease.  Consistent  with  a  role  for  NKT  cells  in  pro-­inflammatory  diseases  and  sepsis,  we  discovered  that  Ft  subspecies  holarctica-­derived  live  vaccine  strain  (LVS)  quickly  activated lung interstitial NKT cells and induced runaway inflammation. Thus, LVS-­infected immune competent  mice became severely morbid and succumbed to a tularemia-­like disease. Accordingly, NKT cell-­deficient mice  recovered  from  disease  and  lived  despite  similar  bacterial  burden  in  the  lungs  of  both  mutant  and  wild  type  mice.  Survival  was  likely  because  NKT  cell-­deficient  mice  had  developed  the  protective  induced  bronchus-­ associated  lymphoid  tissue  (iBALT)  at  the  peak  of  infection.  Further,  the  iBALT-­suppressing  regulatory  T  cells  are enriched in wild type mice, whilst the iBALT-­inducing IL-­17-­producing cells, potentially mucosa-­associated  invariant T cells (MAIT), are enriched in NKT cell-­deficient mice, and vice versa. These new data suggest that  a  Treg  to  IL-­17-­producing  MAIT  cell  imbalance  underlie  tularemia-­like  disease  caused  by  LVS  infection.  Guided  by  these  findings,  we  hypothesize  that  an  Ft-­derived  glycolipid  agonist(s)  activates  NKT  cells  in  the  lungs,  stirring  up  an  inflammatory  milieu  that  prevents  iBALT  formation  and,  thereby,  causing  fatal  tularemia-­ like  disease  in  mice.  To  test  this  central  hypothesis,  we  will  elucidate  the  cellular  and  molecular  mechanisms  that  underlie  the  presentation  of  the  cytoplasmic  glycolipid  agonists  to  NKT  cells  and  cause  tularemia-­like  disease  during  a  natural  Ft  infection  (Aims  1  and  2).  Further,  we  will  elucidate  and  validate  the  chemical  structure  of  the  LVS  and  the  type  A  Ft-­derived  glycolipid  agonist(s)  (Aim  3).  These  proposed  studies  will  rigorously test the prevailing assumption that DCs are critical for presenting CD1d-­restricted glycolipid agonists  and  activating  NKT  cells  during  a  natural  bacterial  infection.  We  expect  to  gain  novel  mechanisms  of  host  interactions with an acute, highly virulent pathogenic bacterium, which can kill the infected host with as few as  10 infectious cells. Our studies will unveil novel insights into the interactions between innate-­like lymphocytes,  e.g., NKT cells and MAIT cells. These novel insights coupled with the knowledge of the NKT cell agonist(s) and  its/their  biosynthetic  pathway(s)  can  lead  to  new  targets  for  immunotherapies  and  vaccine  design  against  tularemia and potentially other acute pulmonary infectious diseases.

这个项目的长期目标是进一步了解I型细胞在人类免疫系统中的重要作用，这是一种半不变的自然杀伤细胞。 产生对呼吸道和传染性疾病的黏膜免疫功能。NKT细胞是先天的类NKT淋巴细胞。 这一点，通过进一步认识微生物引起的糖脂或微生物诱导的自身血脂，将在各种传染性疾病中发挥重要作用。 NKT细胞在肺和粘膜中不成比例地被浓缩，但这些NKT细胞在呼吸疾病中的主要作用是。 传染性疾病目前还没有完全了解。肺和粘膜是革兰氏方济氏菌(Francisella tutularsis，Ft)的主要致病部位。 侵袭往往会导致一种致命的传染性疾病，被称为肺热。这种疾病会导致皮肤的感染。 而且肠道疾病也可以系统性地传播，特别是当患者得不到治疗时，癌症和癌症会导致肺热。 图拉热症是一种炎症性、败血症样的疾病。这与NKT细胞在促炎性疾病中的作用是一致的。 疾病和败血症，但我们发现，这种由Holarctica衍生的活疫苗毒株(LVS)迅速传播。 激活肺间质中的NKT细胞，诱导失控的炎症反应，从而使LVS感染的患者免疫功能增强。 小鼠患上了严重的病态疾病，并死于一种类似图拉热病的疾病。因此，NKT是细胞缺陷的小鼠。 从疾病中恢复过来，他们活了下来，尽管他们的肺里有相似的细菌负担，无论是突变型还是野生型。 小鼠。小鼠存活的可能性很小，因为NKT是一种细胞缺陷的小鼠，这些小鼠是在新的保护性激素诱导的支气管中发育出来的。 相关淋巴组织因子(IBALT)处于人类感染的最高水平。此外，还有iBALT--抑制调节性T淋巴细胞。 在野生型小鼠体内也有丰富的细胞，同时也有iBALT诱导的产生IL-17的细胞，可能与粘膜相关。 不变T细胞(MAIT)，在NKT细胞缺陷的小鼠中也是如此，反之亦然。这些新的研究数据表明。 一位名叫Treg的人认为，产生IL-17的MAIT细胞数量失衡是由LVS感染引起的类似图拉热病的疾病的基础。 在这些研究结果的指导下，我们假设一种Ft衍生的糖脂激动剂(S)能够激活细胞中的NKT细胞。 肺部，并搅动了一种新的炎症环境，可以防止BALT的形成，从而导致致命的肺热症-- 就像疾病在小鼠身上一样。为了检验这一核心假说，我们将进一步阐明其细胞机制和分子机制。 这是主要的细胞质糖脂激动剂作用于NKT细胞并可能导致类似图拉热症的原因的基础。 疾病是在一种自然的化学物质感染过程中发生的(目标是1和2)。此外，我们还将进一步澄清和验证这种化学物质。 LVS的结构图和A型Ft衍生的糖脂激动剂(S)的结构图(AIM 3)。这些拟议的新研究将。 严格测试流行的假设，即DC是提供CD1d受限的糖脂激动剂的关键因素。 在一种自然的细菌感染过程中，我们可以激活NKT细胞。我们可以期待它能获得宿主的新的免疫机制。 与一种急性、高毒力的致病性细菌相互作用，这种细菌只需很少的时间就能杀死被感染的细菌宿主。 10个具有感染性的淋巴细胞。在我们的研究中，我们还将揭示对先天类淋巴细胞之间的潜在相互作用的新见解。 例如，NKT诱导细胞分化和MAIT诱导细胞分化。这些新颖的见解，再加上美国NKT诱导细胞因子激动剂(S)的丰富知识，使他们相得益彰。 它/他们的生物合成途径(S)可以引导人们寻找新的免疫疗法的新靶点，并开发针对病毒的疫苗设计。 图拉热症可能是其他一些急性、肺部和传染性疾病。