Molecular Basis of CD1D and Natural Killer T Cell Function

CD1D 和自然杀伤 T 细胞功能的分子基础

• 批准号: 10443746
• 负责人: SEBASTIAN JOYCE
• 金额: $ 51.05万
• 依托单位: VANDERBILT UNIVERSITY MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-08-19 至 2024-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10443746
• 关键词: Acute; Agonist; Antigen-Presenting Cells; Attenuated Vaccines; Bacterial Infections; Bronchus-Associated Lymphoid Tissue; Categories; Cell Count; Cell Wall; Cell physiology; Cells; Chemical Structure; Communicable Diseases; Coupled; Cytotoxic T-Lymphocytes; Data; Development; Disease; Environment; Equilibrium; Francisella tularensis; Galactosylceramides; Glycolipids; Goals; Human; Immune response; Immunocompetent; Immunotherapy; Infection; Infectious Agent; Infectious Skin Diseases; Inflammation; Inflammatory; Interleukin-10; Interleukin-17; Knowledge; Lead; Left; Lipids; Lung; Lymphocyte; Microbe; Molecular; Mucosal Immunity; Mucous Membrane; Mus; Myeloid Cells; Outcome; Parasites; Pathway interactions; Pulmonary tularemia; Regulatory T-Lymphocyte; Role; Runaway; Sepsis; Site; Structure; T-Cell Activation; T-Lymphocyte; T-Lymphocyte Subsets; Testing; Time; Tularemia; Vaccine Design; Vaccines; Virulence Factors; Virulent; Wild Type Mouse; chemical synthesis; clinical practice; cytokine; enteric infection; fighting; functional status; inflammatory milieu; insight; interstitial; microbial; mutant; novel; novel therapeutics; pathogenic bacteria; prevent; pulmonary function; respiratory; response; targeted treatment; tertiary lymphoid organ

The long-­term goal of this project is to understand the role of type I, semi-­invariant natural killer T (NKT) cells in  generating  mucosal  immunity  against  respiratory  infectious  diseases.  NKT  cells  are  innate-­like  lymphocytes  that,  by  recognizing  microbial  glycolipids  or  microbe-­induced  self  lipids,  assert  a  role  in  infectious  diseases.  NKT  cells  are  disproportionately  enriched  in  the  lung  mucosa,  but  the  role  of  these  T  cells  in  respiratory  infectious  diseases  is  not  fully  understood.  The  lung  mucosa  is  a  major  site  for  Francisella  tularensis  (Ft)  invasion that oft-­time causes a fatal infectious disease known as pulmonary tularemia. Ft infections of the skin  and  intestine  can  spread  systemically,  especially  when  left  untreated,  and  cause  pulmonary  tularemia.  Tularemia  is  an  inflammatory,  sepsis-­like  disease.  Consistent  with  a  role  for  NKT  cells  in  pro-­inflammatory  diseases  and  sepsis,  we  discovered  that  Ft  subspecies  holarctica-­derived  live  vaccine  strain  (LVS)  quickly  activated lung interstitial NKT cells and induced runaway inflammation. Thus, LVS-­infected immune competent  mice became severely morbid and succumbed to a tularemia-­like disease. Accordingly, NKT cell-­deficient mice  recovered  from  disease  and  lived  despite  similar  bacterial  burden  in  the  lungs  of  both  mutant  and  wild  type  mice.  Survival  was  likely  because  NKT  cell-­deficient  mice  had  developed  the  protective  induced  bronchus-­ associated  lymphoid  tissue  (iBALT)  at  the  peak  of  infection.  Further,  the  iBALT-­suppressing  regulatory  T  cells  are enriched in wild type mice, whilst the iBALT-­inducing IL-­17-­producing cells, potentially mucosa-­associated  invariant T cells (MAIT), are enriched in NKT cell-­deficient mice, and vice versa. These new data suggest that  a  Treg  to  IL-­17-­producing  MAIT  cell  imbalance  underlie  tularemia-­like  disease  caused  by  LVS  infection.  Guided  by  these  findings,  we  hypothesize  that  an  Ft-­derived  glycolipid  agonist(s)  activates  NKT  cells  in  the  lungs,  stirring  up  an  inflammatory  milieu  that  prevents  iBALT  formation  and,  thereby,  causing  fatal  tularemia-­ like  disease  in  mice.  To  test  this  central  hypothesis,  we  will  elucidate  the  cellular  and  molecular  mechanisms  that  underlie  the  presentation  of  the  cytoplasmic  glycolipid  agonists  to  NKT  cells  and  cause  tularemia-­like  disease  during  a  natural  Ft  infection  (Aims  1  and  2).  Further,  we  will  elucidate  and  validate  the  chemical  structure  of  the  LVS  and  the  type  A  Ft-­derived  glycolipid  agonist(s)  (Aim  3).  These  proposed  studies  will  rigorously test the prevailing assumption that DCs are critical for presenting CD1d-­restricted glycolipid agonists  and  activating  NKT  cells  during  a  natural  bacterial  infection.  We  expect  to  gain  novel  mechanisms  of  host  interactions with an acute, highly virulent pathogenic bacterium, which can kill the infected host with as few as  10 infectious cells. Our studies will unveil novel insights into the interactions between innate-­like lymphocytes,  e.g., NKT cells and MAIT cells. These novel insights coupled with the knowledge of the NKT cell agonist(s) and  its/their  biosynthetic  pathway(s)  can  lead  to  new  targets  for  immunotherapies  and  vaccine  design  against  tularemia and potentially other acute pulmonary infectious diseases.

该项目的长期目标是了解 I 型半不变自然杀伤 T (NKT) 细胞在  产生针对呼吸道传染病的粘膜免疫力。  NKT 细胞是先天性淋巴细胞  通过识别微生物糖脂或微生物诱导的自身脂质，可以确定其在传染病中的作用。  NKT 细胞在肺粘膜中不成比例地富集，但这些 T 细胞在呼吸道中的作用  传染病尚未完全了解。  肺粘膜是土拉弗朗西斯菌 (Ft) 的主要部位  入侵通常会导致致命的传染病，称为肺兔热病。 皮肤感染  肠道可以全身扩散，尤其是在不及时治疗的情况下，并导致肺兔热病。  兔热病是一种炎症性败血症样疾病。  与 NKT 细胞在促炎中的作用一致  疾病和败血症，我们很快发现 Ft 亚种 holarctica 衍生的活疫苗株 (LVS)  激活肺间质 NKT 细胞并诱发失控的炎症。 因此，感染 LVS 的免疫能力强  小鼠变得严重病态并死于类似兔热病的疾病。 因此，NKT 细胞缺陷小鼠  尽管突变型和野生型的肺部细菌负担相似，但它们已从疾病中恢复并存活下来  老鼠。  NKT 细胞缺陷小鼠之所以能够存活，是因为它们已经发育出保护性诱导支气管—— 感染高峰期的相关淋巴组织 (iBALT)。  此外，抑制 iBALT 的调节性 T 细胞  野生型小鼠中富含，而 iBALT 诱导产生 IL-17 的细胞，可能与粘膜相关  NKT 细胞缺陷小鼠体内富含不变 T 细胞 (MAIT)，反之亦然。 这些新数据表明  Treg 细胞与产生 IL-17 的 MAIT 细胞不平衡是由 LVS 感染引起的兔热病样疾病的基础。  根据这些发现，我们假设 Ft 衍生的糖脂激动剂可激活 NKT 细胞  肺部，激起炎症环境，阻止 iBALT 形成，从而导致致命的兔热病 - 就像老鼠身上的疾病一样。  为了检验这一中心假设，我们将阐明细胞和分子机制  是细胞质糖脂激动剂向 NKT 细胞呈递的基础，并导致兔热病样症状  自然感染期间患病（目标 1 和 2）。  此外，我们将阐明并验证该化学品  LVS 和 A 型 Ft 衍生糖脂激动剂的结构（目标 3）。  这些拟议的研究将  严格检验普遍的假设，即 DC 对于呈现 CD1d 限制性糖脂激动剂至关重要  并在自然细菌感染期间激活 NKT 细胞。  我们期望获得宿主的新颖机制  与急性、高毒力致病细菌相互作用，只需很少的时间就能杀死受感染的宿主  10 个传染性细胞。 我们的研究将揭示对先天样淋巴细胞之间相互作用的新见解，  例如，NKT 细胞和 MAIT 细胞。 这些新颖的见解与 NKT 细胞激动剂的知识相结合，  它/它们的生物合成途径可以导致免疫疗法和疫苗设计的新目标  兔热病和其他潜在的急性肺部传染病。