Myosin II regulation of actin dynamics and the selective vulnerability of methamphetamine- and opioid-associated memory

肌球蛋白 II 调节肌动蛋白动力学以及甲基苯丙胺和阿片类药物相关记忆的选择性脆弱性

• 批准号: 9916255
• 负责人: Courtney A Miller
• 金额: $ 72.16万
• 依托单位: SCRIPPS FLORIDA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-15 至 2024-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9916255
• 关键词: AODD relapse; Actins; Address; Amphetamines; Amygdaloid structure; Behavior; Behavior Therapy; Brain; Brain region; Cell Culture Techniques; Clinical; Cocaine; Cytoskeletal Modeling; Cytoskeleton; Data; Dendritic Spines; Development; Disease; Dopamine; Drug usage; Food; Funding; Genetic; Heroin; Hippocampus (Brain); Image; Individual; Investigation; Knowledge; Learning; Literature; Memory; Memory impairment; Mental disorders; Methamphetamine; Mission; Morphine; Motivation; Myosin ATPase; Myosin Type II; National Institute of Drug Abuse; National Institute of Mental Health; Nature; Neuromodulator; Neuromodulator Receptors; Neurons; Nicotine; Opioid; Pharmaceutical Preparations; Pharmacology; Pharmacotherapy; Phosphoric Monoester Hydrolases; Phosphorylation; Phosphotransferases; Population; Post-Traumatic Stress Disorders; Predisposition; Preparation; Proteins; Regulation; Relapse; Research; Retrieval; Rewards; Risk Factors; Role; Self Administration; Signal Transduction; Slice; Smoke; Specificity; Structure; Synapses; Synaptic plasticity; Therapeutic; Time; Tissues; Training; United States National Institutes of Health; Vertebral column; Work; base; cell motility; classical conditioning; depolymerization; drug abuse vulnerability; drug of abuse; fear memory; in vivo; inhibitor/antagonist; innovation; methamphetamine effect; methamphetamine use; methamphetamine user; neural circuit; new therapeutic target; non-muscle myosin; novel therapeutics; opioid use; polymerization; postsynaptic; prevent; public health relevance; recruit; relapse risk; response; stimulant abuse; substance abuse prevention; therapeutic target; two-photon

PROJECT SUMMARY  There are no pharmacotherapies for stimulant abuse, including methamphetamine (METH) and relapse rates  are high. Relapse triggered by reminders of drug use is a particular challenge to prevent, as the underlying  memories exert a powerful motivational influence over behavior and represent a lifelong relapse risk factor.  Learning is supported by structural plasticity in dendritic spines, driven by training-­induced actin polymer-­ ization. Memory stability is subsequently achieved by arresting actin dynamics, stabilizing the cytoskeleton. As  a result, memory is impervious to actin depolymerization within minutes of learning. However, prior work in the  lab discovered that the actin cytoskeleton supporting METH memories remains uniquely dynamic in the  amygdala long after training. This enables selective, retrieval-­independent disruption of METH-­associated  memories and drug seeking with a single administration of an actin depolymerizer. Because actin’s critical  roles in the body limit its therapeutic potential, focus shifted to nonmuscle myosin II (NMII), a direct driver of  learning-­stimulated actin polymerization in spines. The effect of NMII inhibition is specific to the amygdala and  METH. Indeed, NMII inhibition has no effect on METH memories when other regions of the drug-­memory  neural circuit are targeted and there is no similar retrieval-­independent effect on memories for fear, food  reward or other drugs of abuse, including opioids. Genetic and pharmacologic targeting of NMII established it  is a viable therapeutic target and an NIH-­funded medication development project for a clinically safe NMII  inhibitor is underway (UH3 NS096833). However, fundamental knowledge needed to understand and further  leverage this specificity is lacking. This will be addressed through the central hypothesis in this new project:  that METH-­associated memories are uniquely supported in the amygdala by NMII, leaving those memories  selectively vulnerable to disruption long after learning, even when other associative learning is introduced. The  focus of this application is two-­fold: (1) The key mechanistic question regarding the specific requirement of  the amgydala, actin-­NMII and METH for selective memory storage disruption will be addressed. For this, the  impact of METH-­related neuromodulators (Aim 1), as well as NMII phosphorylation and interacting partners  (Aim 2) will be studied on NMII-­dependent BLA synaptic actin dynamics and METH-­associated memory, with a  focus on factors that are unique to METH and the BLA. Once identified, the mechanism(s) responsible could  be harnessed to render relapse-­inducing memories for other drugs of abuse vulnerable to disruption. (2)  Because most individuals with METH use disorder use multiple substances, including opioids, it is necessary  to determine the impact of polydrug administration on METH memory susceptibility to NMII inhibition.  Preliminary data indicate that METH confers susceptibility to previously impervious opioid associations.  Technically innovative approaches will be employed throughout the project, spanning from single synapse  manipulations in live tissue slices to memory-­based self-­administration studies.

项目摘要 没有兴奋剂滥用的药物治疗，包括甲基苯丙胺（METH）和复发率 提醒人们吸毒而引发的复吸是一个特别需要预防的挑战， 记忆对行为产生强大的动机影响，并代表终身复发的风险因素。 学习是由树突棘的结构可塑性支持的，由训练诱导的肌动蛋白聚合物-肌动蛋白驱动。 随后通过阻止肌动蛋白动力学、稳定细胞骨架来实现记忆稳定性。 因此，在学习后的几分钟内，记忆不受肌动蛋白解聚的影响。 实验室发现，支持METH记忆的肌动蛋白细胞骨架在大脑中保持着独特的动态， 这使得选择性的，不依赖于提取的干扰与METH相关的 记忆和药物寻求的一个单一的管理肌动蛋白解聚剂。因为肌动蛋白的关键 在体内的作用限制了其治疗潜力，焦点转移到非肌肉肌球蛋白II（NMII），一个直接的驱动程序， 学习神经刺激了脊髓中肌动蛋白的聚合。抑制NMII的作用是特异性的， 事实上，当药物记忆的其他区域被抑制时，NMII抑制对METH记忆没有影响。 神经回路是有针对性的，对于恐惧、食物和其他记忆， 奖励或其他滥用药物，包括阿片类药物。NMII的遗传和药理学靶向建立了它， 是一个可行的治疗靶点，也是一个NIH资助的药物开发项目，用于临床安全的NMII 抑制剂正在进行中（UH 3 NS 096833）。然而，需要了解和进一步了解基础知识 利用这种特异性是缺乏的。这将通过这个新项目的中心假设来解决： 杏仁核中与METH相关的记忆是由NMII支持的， 在学习之后很久，即使引入了其他联想学习，也容易选择性地受到干扰。 本申请的重点是两个方面：（1）关于特定要求的关键机制问题， amgydala，actin-β-NMII和METH选择性记忆存储中断将被解决。为此， METH相关神经调质的影响（目标1），以及NMII磷酸化和相互作用伙伴 (Aim 2）将研究NMII-β依赖的BLA突触肌动蛋白动力学和METH-β相关记忆， 关注METH和BLA特有的因素。一旦确定，负责的机制可以 （2）利用这些药物，使人对其他滥用药物的记忆容易被破坏，从而导致旧病复发。 由于大多数METH使用障碍患者使用多种物质，包括阿片类药物，因此有必要 以确定多种药物给药对METH记忆对匪II抑制的敏感性的影响。 初步数据表明，METH赋予以前不受影响的阿片类药物协会的易感性。 整个项目将采用技术创新的方法，从单个突触 在活组织切片中的操作到基于记忆的自我调节给药研究。