Myosin II regulation of actin dynamics and the selective vulnerability of methamphetamine- and opioid-associated memory

肌球蛋白 II 调节肌动蛋白动力学以及甲基苯丙胺和阿片类药物相关记忆的选择性脆弱性

• 批准号: 10533792
• 负责人: Courtney A Miller
• 金额: $ 72.16万
• 依托单位: UNIVERSITY OF FLORIDA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-15 至 2024-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10533792
• 关键词: AODD relapse; Actins; Address; Amphetamines; Amygdaloid structure; Association Learning; Behavior; Behavior Therapy; Brain; Brain region; Cell Culture Techniques; Clinical; Cocaine; Cytoskeletal Modeling; Cytoskeleton; Data; Dendritic Spines; Development; Dopamine; Drug usage; Food; Funding; Genetic; Heroin; Hippocampus; Image; Individual; Investigation; Knowledge; Learning; Literature; Memory; Memory impairment; Mental disorders; Methamphetamine; Methamphetamine use disorder; Mission; Morphine; Motivation; Myosin ATPase; Myosin Type II; National Institute of Drug Abuse; National Institute of Mental Health; Nature; Neuromodulator; Neuromodulator Receptors; Neurons; Nicotine; Opioid; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phosphoric Monoester Hydrolases; Phosphorylation; Phosphotransferases; Polymers; Population; Post-Traumatic Stress Disorders; Predisposition; Preparation; Proteins; Regulation; Relapse; Research; Retrieval; Rewards; Risk Factors; Role; Self Administration; Signal Transduction; Slice; Smoke; Specificity; Stimulant; Structure; Synapses; Synaptic plasticity; Therapeutic; Time; Tissues; Training; United States National Institutes of Health; Vertebral column; Work; cell cortex; cell motility; depolymerization; drug abuse vulnerability; drug of abuse; fear memory; in vivo; inhibitor; innovation; methamphetamine effect; methamphetamine user; neural circuit; new therapeutic target; non-muscle myosin; novel therapeutics; opioid use; pharmacologic; polymerization; polysubstance use; postsynaptic; prevent; public health relevance; recruit; relapse risk; response; stimulant abuse; substance abuse prevention; therapeutic target; two-photon

PROJECT SUMMARY  There are no pharmacotherapies for stimulant abuse, including methamphetamine (METH) and relapse rates  are high. Relapse triggered by reminders of drug use is a particular challenge to prevent, as the underlying  memories exert a powerful motivational influence over behavior and represent a lifelong relapse risk factor.  Learning is supported by structural plasticity in dendritic spines, driven by training-­induced actin polymer-­ ization. Memory stability is subsequently achieved by arresting actin dynamics, stabilizing the cytoskeleton. As  a result, memory is impervious to actin depolymerization within minutes of learning. However, prior work in the  lab discovered that the actin cytoskeleton supporting METH memories remains uniquely dynamic in the  amygdala long after training. This enables selective, retrieval-­independent disruption of METH-­associated  memories and drug seeking with a single administration of an actin depolymerizer. Because actin’s critical  roles in the body limit its therapeutic potential, focus shifted to nonmuscle myosin II (NMII), a direct driver of  learning-­stimulated actin polymerization in spines. The effect of NMII inhibition is specific to the amygdala and  METH. Indeed, NMII inhibition has no effect on METH memories when other regions of the drug-­memory  neural circuit are targeted and there is no similar retrieval-­independent effect on memories for fear, food  reward or other drugs of abuse, including opioids. Genetic and pharmacologic targeting of NMII established it  is a viable therapeutic target and an NIH-­funded medication development project for a clinically safe NMII  inhibitor is underway (UH3 NS096833). However, fundamental knowledge needed to understand and further  leverage this specificity is lacking. This will be addressed through the central hypothesis in this new project:  that METH-­associated memories are uniquely supported in the amygdala by NMII, leaving those memories  selectively vulnerable to disruption long after learning, even when other associative learning is introduced. The  focus of this application is two-­fold: (1) The key mechanistic question regarding the specific requirement of  the amgydala, actin-­NMII and METH for selective memory storage disruption will be addressed. For this, the  impact of METH-­related neuromodulators (Aim 1), as well as NMII phosphorylation and interacting partners  (Aim 2) will be studied on NMII-­dependent BLA synaptic actin dynamics and METH-­associated memory, with a  focus on factors that are unique to METH and the BLA. Once identified, the mechanism(s) responsible could  be harnessed to render relapse-­inducing memories for other drugs of abuse vulnerable to disruption. (2)  Because most individuals with METH use disorder use multiple substances, including opioids, it is necessary  to determine the impact of polydrug administration on METH memory susceptibility to NMII inhibition.  Preliminary data indicate that METH confers susceptibility to previously impervious opioid associations.  Technically innovative approaches will be employed throughout the project, spanning from single synapse  manipulations in live tissue slices to memory-­based self-­administration studies.

项目总结： 目前还没有针对兴奋剂滥用的有效药物疗法，包括甲基苯丙胺类药物(冰毒)和复发率。 这一比例很高。由于人们对吸毒的警示而引发的复发，仍然是一个特别需要预防的挑战，因为这是最根本的问题。 记忆会对他们的行为产生强大的、激励性的影响，并代表着一个终生复发的风险因素。 学习能力由树突棘中的结构和可塑性机制支持，由神经训练诱导的肌动蛋白和聚合物驱动。 记忆和稳定性是随后通过阻止肌动蛋白的动态变化，以及稳定细胞骨架来实现的。 因此，他们的记忆能力在学习后几分钟内对肌动蛋白解聚反应是不敏感的。然而，之前的研究工作并不顺利。 实验室发现，支持冰毒记忆的肌动蛋白和细胞骨架在世界上仍然是独一无二的动态记忆。 杏仁核在训练后需要很长时间。这使得与冰毒相关的神经元能够选择性地、独立地提取和干扰。 记忆和寻找药物的过程中，只需使用一种肌动蛋白解聚剂。这是因为肌动蛋白是至关重要的。 在限制其潜在治疗作用方面，焦点已转移到非肌肉肌球蛋白II(NMII)，它是糖尿病的直接驱动因素。 学习刺激的肌动蛋白在脊椎中发生聚合。NMII基因的抑制效应对杏仁核和大脑皮质的影响是特异的。 事实上，当其他主要区域使用这种最重要的药物-记忆时，NMII的抑制作用对记忆没有任何影响。 神经回路功能不是有针对性的，而且没有任何类似的信息提取--对人类记忆的独立影响，例如恐惧和食物。 奖励滥用药物的人或其他药物，包括阿片类药物。建立了针对NMII患者的遗传机制和药理学机制。 这是一个非常可行的治疗药物靶点，也是一个由美国国立卫生研究院资助的药物开发项目，用于开发一个临床上最安全的NMII。 抑制剂的研究正在进行中(UH3和NS096833)。然而，需要一些基本的技术知识来进一步了解和解决问题。 这一特殊假设的杠杆作用非常缺乏。这一问题将通过在这一新的全球项目中提出的中央银行假说来解决： 这种与冰毒相关的记忆在NMII的杏仁核实验中得到了独特的支持，并留下了这些与冰毒相关的记忆。 在学习后很长一段时间内，即使是在引入其他联想学习方法时，也要选择性地使其容易受到干扰。 这次申请的焦点是两个方面：第一，关于中国的具体要求，这是一个关键的机械性问题。 将不会解决因选择性记忆、存储和中断而产生的DNA、肌动蛋白-NMII和冰毒。关于这一点，请访问。 与冰毒相关的神经调节剂的影响，以及NMII对磷酸化的影响，以及与其他合作伙伴的互动。 (AIM 2)将继续研究NMII依赖的BLA、突触肌动蛋白的动力学以及与冰毒相关的记忆，特别是记忆。 把重点放在以下几个因素上：他们是预防冰毒和违反BLA的独特手段。一旦确定，负责任的工作机制(S)就可以解决。 应加以利用，以使其他药物滥用后易受干扰而导致复发的记忆变得脆弱。 因为大多数患有冰毒和精神障碍的人都在使用包括阿片类药物在内的多种精神药物，所以这是必要的。 为了更好地确定多药联用对冰毒和记忆的影响，以及对NMII抑制的敏感性。 初步数据可能表明，冰毒使人对以前不具渗透性的阿片类药物协会有更大的易感性。 从技术上讲，在整个项目中，我们将继续采用创新的智能方法，从单一的智能突触开始。 研究发现，活体组织切片中的操作与基于记忆的自我管理有关。