Impact of mutation burden on cancer growth and the immune landscape

项目概要/摘要 使用破坏PD 1或CTLA 4信号传导的抗体的免疫检查点阻断（ICB）可以导致持久的免疫抑制。 在多种人类癌症中的反应。不幸的是，只有少数患者获得临床获益 从ICB。 高的非同义核突变负荷与以下可能性的增加相关： 对ICB的反应，表明突变诱导的新抗原可能是肿瘤相关激活的基础 免疫检查点。尽管将突变负荷与肽新抗原联系起来的假设是令人信服的， 它还没有完全得到验证。此外，突变负荷升高并不总是决定对 ICB，一些低突变肿瘤如甲状腺癌显示出反应。因此， 我们对ICB反应的潜在机制的了解。 我们假设， 背景体细胞突变负荷，通过在DNA聚合酶中引入突变，将改变 肿瘤特异性“新抗原”的存在， 对ICB的回应我们将测试这一假设，并使用新的小鼠模型破译潜在的机制， 这将通过以下具体目标来实现：目标1：确定免疫的性质 对携带内源性高核突变负荷的小鼠自发产生的癌症的反应 Pold 1和Pole的生殖系校正突变以及携带POLE和POLD 1的患者肿瘤 突变。目标二： 确定高核突变负荷如何影响癌基因驱动的细胞生长， 自体癌症模型和对免疫检查点治疗的敏感性;研究目标3：确定是否校对 Polg突变和线粒体基因组突变负荷的升高有助于抗肿瘤免疫 响应.. 目的4：确定靶向治疗和免疫检查点治疗的组合是如何调节的 存在高背景突变负担。 为了实现这些目标，我们将利用小鼠模型， 其高背景突变率是通过Pole和Pold 1中的种系校正突变诱导的 (for核突变）和Polg（线粒体突变）。 我们将比较特定的癌基因（Braf 在皮肤和肺中，以及在肺中Kras）在野生型小鼠或具有种系校正的小鼠中诱导肿瘤 聚合酶突变，以确定高背景突变率如何改变肿瘤生长，局部和全身 免疫应答以及对靶向治疗和ICB的应答。 我们的总体目标是发展一个更好的 了解突变负荷如何影响对实体瘤的免疫反应。 鲁棒模型 突变负荷癌症可用于指导合理开发联合治疗策略， 可以转化为临床。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Immune  checkpoint  blockade  (ICB)  using  antibodies  that  disrupt  PD1  or  CTLA4  signaling  can  lead  to  durable  responses in a wide variety of human cancers. Unfortunately, only a minority of patients obtain clinical benefit  from  ICB.  A  high  non-­synonymous  nuclear  mutation  burden  has  been  correlated  with  increased  likelihood  of  response  to  ICB,  suggesting  that  mutation  induced  neoantigens  may  underlie  the  tumor  associated  activation  of immune checkpoints. Although this hypothesis linking mutation burden to peptide neoantigens is compelling,  it has not been completely validated. Moreover, elevated mutation burden does not always dictate response to  ICB, with some low mutation tumors such as thyroid cancers showing responses. Thus, there are huge gaps in  our  knowledge  of  the  underlying  mechanisms  dictating  response  to  ICB.  We  hypothesize  that  a  high  background  somatic  mutation  burden,  through  introduction  of  mutations  in  DNA  polymerases,  will  alter  the  immune  landscape  of  cancers  through  the  presence  of  truncal,  tumor  specific  “neoantigens”  that  confer  response to ICB. We will test this hypothesis and decipher underlying mechanisms using novel mouse models,  This  will  be  approached  through  the  following  specific  aims:  Aim  1:  Determine  the  nature  of  the  immune  response  to  cancers  with  endogenous  high  nuclear  mutation  burden  arising  spontaneously  in  mice  harboring  germline  proofreading  mutations  in  Pold1  and  Pole  and  patient  tumors  harboring  POLE  and  POLD1  mutations.;;  Aim  2:    Determine  how  a  high  nuclear  mutation  burden  affects  the  growth  of  oncogene-­driven  autochthonous cancer models and sensitivity to immune checkpoint therapy;; Aim 3: Determine if proofreading  mutations in Polg and elevation of mitochondrial genome mutation burden contributes to an anti-­tumor immune  response..  Aim  4:  Determine  how  combining  targeted  therapy  and  immune  checkpoint  therapy  are  modulated  by  presence  of  high  background  mutation  burden.  To  address  these  aims,  we  will  utilize  mouse  models  in  which a high background mutation rate is induced through germline proofreading mutations in Pole and Pold1  (for  nuclear  mutations)  and  Polg  (for  mitochondrial  mutations.  We  will  compare  how  specific  oncogenes  (Braf  in skin and lung, and Kras in lung) induce tumors in either wild type mice or in mice with germline proofreading  polymerase mutations to determine how high background mutation rate alters tumor growth, local and systemic  immune  response,  and  response  to  targeted  therapy  and  ICB.    Our  overall  goal  is  to  develop  a  better  understanding  of  how  mutation  burden  affects  the  immune  response  to  solid  tumors.  Robust  models  of  high  mutation  burden  cancers  can  be  used  to  guide  rational  development  of  combination  treatment  strategies  that  can be translated into the clinic.