Impact of mutation burden on cancer growth and the immune landscape

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Immune  checkpoint  blockade  (ICB)  using  antibodies  that  disrupt  PD1  or  CTLA4  signaling  can  lead  to  durable  responses in a wide variety of human cancers. Unfortunately, only a minority of patients obtain clinical benefit  from  ICB.  A  high  non-­synonymous  nuclear  mutation  burden  has  been  correlated  with  increased  likelihood  of  response  to  ICB,  suggesting  that  mutation  induced  neoantigens  may  underlie  the  tumor  associated  activation  of immune checkpoints. Although this hypothesis linking mutation burden to peptide neoantigens is compelling,  it has not been completely validated. Moreover, elevated mutation burden does not always dictate response to  ICB, with some low mutation tumors such as thyroid cancers showing responses. Thus, there are huge gaps in  our  knowledge  of  the  underlying  mechanisms  dictating  response  to  ICB.  We  hypothesize  that  a  high  background  somatic  mutation  burden,  through  introduction  of  mutations  in  DNA  polymerases,  will  alter  the  immune  landscape  of  cancers  through  the  presence  of  truncal,  tumor  specific  “neoantigens”  that  confer  response to ICB. We will test this hypothesis and decipher underlying mechanisms using novel mouse models,  This  will  be  approached  through  the  following  specific  aims:  Aim  1:  Determine  the  nature  of  the  immune  response  to  cancers  with  endogenous  high  nuclear  mutation  burden  arising  spontaneously  in  mice  harboring  germline  proofreading  mutations  in  Pold1  and  Pole  and  patient  tumors  harboring  POLE  and  POLD1  mutations.;;  Aim  2:    Determine  how  a  high  nuclear  mutation  burden  affects  the  growth  of  oncogene-­driven  autochthonous cancer models and sensitivity to immune checkpoint therapy;; Aim 3: Determine if proofreading  mutations in Polg and elevation of mitochondrial genome mutation burden contributes to an anti-­tumor immune  response..  Aim  4:  Determine  how  combining  targeted  therapy  and  immune  checkpoint  therapy  are  modulated  by  presence  of  high  background  mutation  burden.  To  address  these  aims,  we  will  utilize  mouse  models  in  which a high background mutation rate is induced through germline proofreading mutations in Pole and Pold1  (for  nuclear  mutations)  and  Polg  (for  mitochondrial  mutations.  We  will  compare  how  specific  oncogenes  (Braf  in skin and lung, and Kras in lung) induce tumors in either wild type mice or in mice with germline proofreading  polymerase mutations to determine how high background mutation rate alters tumor growth, local and systemic  immune  response,  and  response  to  targeted  therapy  and  ICB.    Our  overall  goal  is  to  develop  a  better  understanding  of  how  mutation  burden  affects  the  immune  response  to  solid  tumors.  Robust  models  of  high  mutation  burden  cancers  can  be  used  to  guide  rational  development  of  combination  treatment  strategies  that  can be translated into the clinic.