Impact of mutation burden on cancer growth and the immune landscape

突变负担对癌症生长和免疫环境的影响

• 批准号: 10527356
• 负责人: Shridar Ganesan
• 金额: $ 63.56万
• 依托单位: RUTGERS BIOMEDICAL AND HEALTH SCIENCES
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-01 至 2024-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10527356
• 关键词: Address; Affect; Animal Cancer Model; Animal Model; Antibodies; Bypass; CTLA4 gene; Cancer Burden; Cancer Model; Cancer Patient; Clinic; Clinical; Clinical Trials; Combination immunotherapy; Combined Modality Therapy; DNA Polymerase III; DNA-Directed DNA Polymerase; Defect; Development; Generations; Genetically Engineered Mouse; Genome; Goals; Growth; Hand; Human; Immune; Immune response; Immune system; Immunocompetent; Immunotherapy; Induced Mutation; KRASG12D; Knowledge; Link; Lung; Malignant Neoplasms; Malignant neoplasm of lung; Malignant neoplasm of thyroid; Minority; Mismatch Repair; Mitochondria; Modeling; Mus; Mutagenesis; Mutation; Nature; Nuclear; Oncogene Activation; Oncogenes; Oncogenic; Patient-Focused Outcomes; Patients; Peptides; Phenotype; Physiological; Polymerase; Predisposition; Resistance; Signal Transduction; Skin; Solid Neoplasm; Somatic Mutation; Specimen; T-Lymphocyte; Testing; Translating; Tumor Immunity; Wild Type Mouse; anti-tumor immune response; cancer therapy; cancer type; checkpoint therapy; immune activation; immune checkpoint; immune checkpoint blockade; immunogenic; melanoma; mitochondrial genome; mouse model; neoantigens; nonsynonymous mutation; novel; patient population; programmed cell death protein 1; rational design; response; success; targeted treatment; treatment response; treatment strategy; tumor; tumor growth

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Immune  checkpoint  blockade  (ICB)  using  antibodies  that  disrupt  PD1  or  CTLA4  signaling  can  lead  to  durable  responses in a wide variety of human cancers. Unfortunately, only a minority of patients obtain clinical benefit  from  ICB.  A  high  non-­synonymous  nuclear  mutation  burden  has  been  correlated  with  increased  likelihood  of  response  to  ICB,  suggesting  that  mutation  induced  neoantigens  may  underlie  the  tumor  associated  activation  of immune checkpoints. Although this hypothesis linking mutation burden to peptide neoantigens is compelling,  it has not been completely validated. Moreover, elevated mutation burden does not always dictate response to  ICB, with some low mutation tumors such as thyroid cancers showing responses. Thus, there are huge gaps in  our  knowledge  of  the  underlying  mechanisms  dictating  response  to  ICB.  We  hypothesize  that  a  high  background  somatic  mutation  burden,  through  introduction  of  mutations  in  DNA  polymerases,  will  alter  the  immune  landscape  of  cancers  through  the  presence  of  truncal,  tumor  specific  “neoantigens”  that  confer  response to ICB. We will test this hypothesis and decipher underlying mechanisms using novel mouse models,  This  will  be  approached  through  the  following  specific  aims:  Aim  1:  Determine  the  nature  of  the  immune  response  to  cancers  with  endogenous  high  nuclear  mutation  burden  arising  spontaneously  in  mice  harboring  germline  proofreading  mutations  in  Pold1  and  Pole  and  patient  tumors  harboring  POLE  and  POLD1  mutations.;;  Aim  2:    Determine  how  a  high  nuclear  mutation  burden  affects  the  growth  of  oncogene-­driven  autochthonous cancer models and sensitivity to immune checkpoint therapy;; Aim 3: Determine if proofreading  mutations in Polg and elevation of mitochondrial genome mutation burden contributes to an anti-­tumor immune  response..  Aim  4:  Determine  how  combining  targeted  therapy  and  immune  checkpoint  therapy  are  modulated  by  presence  of  high  background  mutation  burden.  To  address  these  aims,  we  will  utilize  mouse  models  in  which a high background mutation rate is induced through germline proofreading mutations in Pole and Pold1  (for  nuclear  mutations)  and  Polg  (for  mitochondrial  mutations.  We  will  compare  how  specific  oncogenes  (Braf  in skin and lung, and Kras in lung) induce tumors in either wild type mice or in mice with germline proofreading  polymerase mutations to determine how high background mutation rate alters tumor growth, local and systemic  immune  response,  and  response  to  targeted  therapy  and  ICB.    Our  overall  goal  is  to  develop  a  better  understanding  of  how  mutation  burden  affects  the  immune  response  to  solid  tumors.  Robust  models  of  high  mutation  burden  cancers  can  be  used  to  guide  rational  development  of  combination  treatment  strategies  that  can be translated into the clinic.

项目摘要/摘要： -- 免疫检查点阻断系统(ICB)使用的抗体可能会扰乱PD1基因或CTLA4基因的信号转导，从而导致更持久的免疫。 应对措施出现在种类繁多的人类癌症中。不幸的是，只有极少数的癌症患者能够获得临床治疗的好处。 来自ICB的研究表明，高度和非同义性的核基因突变和负担一直与罹患癌症的可能性增加密切相关。 对ICB的反应是这样的，这表明突变诱导的新抗原可能是与激活相关的肿瘤的基础。 尽管这一假设将突变和负担与多肽和新抗原联系起来是非常令人信服的。 它还没有完全得到验证。此外，基因突变和负担的增加并不总是决定对病毒的反应。 ICB表示，一些低突变的肿瘤，如甲状腺癌和癌症，显示出较好的反应。因此，中国在这方面存在巨大的差距。 我们对基本监管机制的了解决定了我们对ICB的回应。我们的假设是，这是一个很高的水平。 背景：体细胞基因突变是一种负担，通过引入DNA聚合酶中的基因突变，将不会改变这种情况。 对癌症的免疫是通过其躯干的存在来实现的，这是一种肿瘤和特异的新抗原。 对ICB的回应。我们将测试这一假说，并通过使用新的小鼠模型来破译其潜在的机制。 我们将通过以下几个具体目标来解决这一问题：第一个目标是：确定第二个免疫系统的性质。 对内源性和高核型突变的癌症的反应更容易在感染癌症的小鼠中自发产生负担。 对POLD1基因和POLD1基因突变进行种系校对，以及1名携带POLD1基因和POLD1基因的肿瘤患者。 突变。；;的目标是：确定一个如此高的核基因突变和负担如何影响癌基因驱动的未来增长速度。 本土癌症模型对免疫检查点和治疗的敏感性；;的目标3：确定是否需要校对。 Polg基因的突变和线粒体基因组突变的增加有助于建立一种更好的抗肿瘤和免疫力。 响应..目标4：确定如何将靶向治疗和免疫检查点治疗相结合。 由于存在较高的背景、突变和负担。为了更好地解决这些目标，我们将继续利用我们的鼠标模型。 它具有很高的遗传背景和突变率，是通过对NPOLE和POLD1中的突变进行种系校对而诱导产生的。 (对于核基因突变)和Polg(对于线粒体基因突变)。我们将不会比较特定的癌基因(BRAF)是如何发生的。 在皮肤和肺中，Kras和Kras(在肺中)会诱发肿瘤，无论是在野生型小鼠身上，还是在生殖系校对的小鼠身上。 聚合酶基因突变可能决定高背景基因突变比率如何改变肿瘤的生长、局部肿瘤和全身肿瘤。 免疫系统对靶向治疗方案和ICB的反应。我们的总体目标是更好地发展免疫系统。 了解突变和负担如何影响对实体瘤的免疫应答。建立强大的免疫模型。 突变是癌症的负担，也可以用来指导合理的组合、治疗和战略的发展模式。 也不能翻译成我们的诊所。