Mechanism of blood pressure lowering by fatty acid nutraceuticals

脂肪酸保健品降血压的机制

• 批准号: 9918934
• 负责人: TOSHINORI HOSHI
• 金额: $ 56.35万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-06-01 至 2023-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9918934
• 关键词: Affinity; Amino Acids; Animals; Antihypertensive Agents; Binding; Biochemical; Biophysics; Blood Pressure; Blood Pressure Monitors; Calcium; Carbon; Cells; Chemicals; Clinical; Clupeidae; Complex; Development; Diet; Docosahexaenoic Acids; Eicosapentaenoic Acid; Electrophysiology (science); Energy Transfer; Fatty Acids; Fish Oils; Fishes; Food; Foundations; Free Energy; Head; Health; Health Promotion; Human; Hydrogen Bonding; Interferometry; Ion Channel; Ion Channel Protein; Ions; Knock-in Mouse; Length; Location; Measures; Mediating; Methods; Modeling; Molecular; Molecular Conformation; Molecular Target; Motion; Mus; Mutagenesis; Myography; Nature; Nutraceutical; Omega-3 Fatty Acids; Outcome; Outcomes Research; Patients; Pharmacologic Substance; Physiological; Positioning Attribute; Potassium; Proteins; Public Health; Pump; Randomized; Research; Role; Rotation; Salmon; Scombridae; Side; Smooth Muscle Myocytes; Solid; Structure; Tail; Telemetry; Testing; Tyrosine; Vascular Smooth Muscle; Voltage-Gated Potassium Channel; arctic environment; awake; base; blood pressure reduction; blood pressure regulation; carboxylate; control trial; design; experimental study; in vivo; large-conductance calcium-activated potassium channels; pi bond; programs; response; voltage

Project Summary  Long-­‐‑chain polyunsaturated omega-­‐‑3 fatty acids, such as docosahexaenoic acid (DHA) with a 22-­‐‑carbon  chain, are found abundantly in oily fish including anchovy, herring, mackerel, and salmon.  These omega-­‐‑3  fatty acids are widely thought to have multiple health-­‐‑promoting effects.  Evidence suggests that DHA  decreases blood pressure, especially in hypertensive patients.  We hypothesize that the hypotensive action  of DHA is mediated by its stimulatory effect on large-­‐‑conductance calcium and voltage-­‐‑gated potassium  (Slo1 BK) channels important in blood pressure regulation.  The research program proposed here will  provide molecular and atomic basis of the hypotensive action of DHA involving Slo1 BK channels using  biophysical, biochemical, and whole-­‐‑animal methods.  We postulate that a hydrogen bond between a  tyrosine residue in the S6 segment of the channel and the carboxylate group is critical in destabilizing the  closed conformation of the ion conduction gate and this interaction underlies the whole-­‐‑animal  hypertensive action.  Using the physicochemical principles elucidated, we will rationally design, synthesize  and test fatty-­‐‑acid activators of Slo1 BK channels.  The anticipated outcome of the research program has  potential to explain blood pressure regulation of whole animals based on the hydrogen bonds formed  between specific tyrosine residues of the Slo1 BK channel and DHA and provide a solid mechanistic  foundation for discovery and development of pharmaceuticals and nutraceuticals for blood pressure  management.

项目总结： 长链多不饱和欧米茄-3种脂肪酸，如二十二碳六烯酸(DHA)和α-22-碳。 链，在含油的鱼类中也发现了丰富的营养，包括凤尾鱼、鲱鱼、鲱鱼、鱼和三文鱼。这些欧米茄-3。 人们普遍认为脂肪酸对健康有多方面的影响-促进健康。有证据表明，维生素DHA对健康有多种影响。 降低血压，特别是对高血压患者。我们假设这是一种有效的降压作用。 DHA的产生是通过其对大-钙离子电导和电压--门控钙离子的刺激效应来调节的。 (SLO1和BK)这些渠道在血压和监管中起着重要作用。根据这里提出的全球研究计划，我们将继续努力。 提供了DHA的主要降压作用机制的分子基础和原子基础，涉及Slo1和BK两个通道正在使用。 生物物理学、生物化学和整体-动物实验方法。我们可以假设，在动物和动物之间存在氢键。 酪氨酸残基存在于第二通道的第一个S6节段中，而第二个羧酸基团在破坏世界稳定的过程中起着至关重要的作用。 封闭的离子传导门的构象，以及这种相互作用的基础是整个-动物。 高血压的作用。在阐明了最新的物理化学原理后，我们将合理地设计、合成和使用。 并测试Slo1和BK两个渠道的脂肪酸类激活剂。这项研究计划已经达到了预期的结果。 根据已形成的氢键，可能有可能解释整个动物的血压和调节机制。 在Slo1和BK两个通道的特定酪氨酸残留量和DHA之间的残留量之间，为我们提供了一个非常坚实的机械性解决方案。 基金会致力于发现和开发治疗高血压的药物和保健食品。 管理层。