Defining Mechanisms of Ovarian Rescue

卵巢拯救的定义机制

• 批准号: 9922135
• 负责人: Blanche Capel
• 金额: $ 32.71万
• 依托单位: DUKE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-07-06 至 2022-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9922135
• 关键词: Acute; Address; Adult; Aftercare; Apoptosis; Biology; Birth; Blood Vessels; Cell Death; Cells; Clinical; Contralateral; DNA Damage; Endothelial Cells; Endothelium; Epithelial; Epithelium; Equilibrium; Family; Feedback; Female; Fertility; Goals; Graft Enhancements; Growing Follicle; Growth; Histology; Homeostasis; Human; Immune; Infertility; Injury; Knowledge; LGR5 gene; Lead; Longevity; Menopause; Methods; Modeling; Mus; Neonatal; Neurons; Organ; Outcome; Ovarian; Ovarian Follicle; Ovary; Ovulation; Patients; Pharmaceutical Preparations; Play; Population; Premature Ovarian Failure; Primordial Follicle; Quality of life; Recovery; Reporter; Repression; Role; Side; Signal Transduction; Source; Surface; System; Testing; Tissues; Woman; Women' s Health; body system; burnout; chemotherapy; design; early onset; exhaustion; experimental study; fetal; genetic approach; granulosa cell; improved; macrophage; mouse model; mullerian-inhibiting hormone; neurotransmission; novel; novel therapeutics; outcome forecast; paracrine; preservation; progenitor; pup; regenerative; repaired; stem cells; therapy design; young woman

Many organs are capable of extensive repair after damage, by known mechanisms that can be exploited clinically.  By  contrast,  in  spite  of  the  central  importance  of  the  ovary  for  human  fertility  and  women’s  health,  many  important aspects of its basic biology, including its capacity for repair, are poorly understood. For example, ovarian  longevity  is  dependent  on  the  supply  of  follicles,  but  how  the  balance  between  quiescent  versus  developing  follicles  is  regulated  has  not  yet  been  determined.  Likewise,  it  was  recently  discovered  that  adult  and  fetal  granulosa  cells  arise  at  independent  stages  from  LGR5+  progenitors  in  the  neonatal  ovarian  surface  epithelium  (OSE)  -­‐  but  whether  these  LGR5+  cells  can  renew  adult  follicles  is  not  known.  Finally,  in  many  organs,  vascular,  neuronal,  and  immune  cells  play  critical  roles  in  repair,  but  their  functions  in  the  ovary  have  not  been  fully  investigated.  We  recently  developed  a  novel  murine  model  of  chemotherapy  (CTx)-­‐induced  infertility  and  premature ovarian failure (POF). Surprisingly, when we grafted a fragment of a normal ovary to one ovary of a CTx-­‐ treated female, grafted females produced multiple litters over the next 5 months, containing normal pups derived  from  both  the  host  and  the  donor.  Histology  revealed  that  only  the  grafted  ovary  was  rescued,  while  the  contralateral side degenerated and all follicles were lost. These experiments show that the ovary can be rescued  after  CTx  through  signals  from  a  normal  ovary.  The  primary  goals  of  this  project  are  to  characterize  the  mechanisms  underlying  the  loss  of  all  follicles  after  CTx,  and  to  determine  how  a  small  graft  from  a  healthy  ovary  rescues  the  host  organ  system.  Our  experiments  are  designed  to  test  three  alternative,  or  complementary,  mechanisms  of  rescue.  First,  preliminary  results  suggest  that  it  is  the  rapidly  dividing  granulosa  cells in growing follicles, and not oocytes, that are the primary target of DNA-­‐damaging chemotherapeutic drugs.  In  Aim  1  we  will  test  whether  the  loss  of  granulosa  cells  in  growing  follicles  leads  to  de-­‐repression  of  quiescent  granulosa cells in primordial follicles, resulting in exhaustion of the reserve pool or “follicle burn out”, and whether  signals  from  the  graft  block  this  depletion.  In  Aim  2,  we  will  test  whether  LGR5+  cells  in  the  OSE  respond  to  damage and give rise to new granulosa cells after grafting. CTx may interfere with this regenerative activity while  signals  from  the  graft  may  promote  it.  In  Aim  3,  we  will  test  whether  the  graft  enhances  signals  from  neural,  vascular, or immune cells that can promote repair after injury. Results may lead to new therapies and change the  prognosis for women undergoing POF from different causes.

许多器官在损伤后能够通过可用于临床的已知机制进行广泛修复。 相比之下，尽管卵巢对人类生育和女性健康至关重要，但许多人认为， 其基础生物学的重要方面，包括其修复能力，知之甚少。 寿命取决于卵泡的供应，但静止与发育之间的平衡如何 同样，最近发现，成人和胎儿的卵泡中， 颗粒细胞在新生儿卵巢表面上皮中独立于LGR 5+祖细胞 (OSE)但是，这些LGR 5+细胞是否可以更新成年卵泡尚不清楚。最后，在许多器官中，血管， 神经细胞和免疫细胞在修复中发挥关键作用，但它们在卵巢中的功能尚未完全发挥 我们最近开发了一种新的化疗（CTx）诱导不孕症的小鼠模型， 卵巢早衰（POF）。令人惊讶的是，当我们将正常卵巢的一个片段移植到CTx-卵巢癌患者的一个卵巢时， 给药雌性，移植雌性在接下来的5个月内产生多窝，包含正常幼仔 组织学显示，只有移植的卵巢被拯救，而移植的卵巢被拯救。 对侧卵巢退化，卵泡全部丢失，说明卵巢是可以挽救的 CTx后通过正常卵巢的信号。该项目的主要目标是表征 CTx后所有卵泡丢失的潜在机制，并确定来自健康人的小移植物 卵巢拯救宿主器官系统。我们的实验旨在测试三种替代方案，或 互补，拯救机制。首先，初步结果表明，这是快速分裂的颗粒， 生长卵泡中的细胞，而不是卵母细胞，这是DNA损伤化疗药物的主要目标。 在目标1中，我们将测试生长卵泡中颗粒细胞的丢失是否会导致静止卵泡的去增殖抑制。 原始卵泡中的颗粒细胞，导致储备池耗尽或“卵泡烧毁”，以及是否 在目标2中，我们将测试OSE中的LGR 5+细胞是否对来自移植物的信号有反应。 CTx可能会干扰这种再生活性， 来自移植物的信号可能会促进它。在目标3中，我们将测试移植物是否增强来自神经， 血管或免疫细胞，可以促进损伤后的修复。结果可能会导致新的治疗方法，并改变 不同原因POF患者的预后。