Defining Mechanisms of Ovarian Rescue

点击翻译按钮获取中文摘要

Many organs are capable of extensive repair after damage, by known mechanisms that can be exploited clinically.  By  contrast,  in  spite  of  the  central  importance  of  the  ovary  for  human  fertility  and  women’s  health,  many  important aspects of its basic biology, including its capacity for repair, are poorly understood. For example, ovarian  longevity  is  dependent  on  the  supply  of  follicles,  but  how  the  balance  between  quiescent  versus  developing  follicles  is  regulated  has  not  yet  been  determined.  Likewise,  it  was  recently  discovered  that  adult  and  fetal  granulosa  cells  arise  at  independent  stages  from  LGR5+  progenitors  in  the  neonatal  ovarian  surface  epithelium  (OSE)  -­‐  but  whether  these  LGR5+  cells  can  renew  adult  follicles  is  not  known.  Finally,  in  many  organs,  vascular,  neuronal,  and  immune  cells  play  critical  roles  in  repair,  but  their  functions  in  the  ovary  have  not  been  fully  investigated.  We  recently  developed  a  novel  murine  model  of  chemotherapy  (CTx)-­‐induced  infertility  and  premature ovarian failure (POF). Surprisingly, when we grafted a fragment of a normal ovary to one ovary of a CTx-­‐ treated female, grafted females produced multiple litters over the next 5 months, containing normal pups derived  from  both  the  host  and  the  donor.  Histology  revealed  that  only  the  grafted  ovary  was  rescued,  while  the  contralateral side degenerated and all follicles were lost. These experiments show that the ovary can be rescued  after  CTx  through  signals  from  a  normal  ovary.  The  primary  goals  of  this  project  are  to  characterize  the  mechanisms  underlying  the  loss  of  all  follicles  after  CTx,  and  to  determine  how  a  small  graft  from  a  healthy  ovary  rescues  the  host  organ  system.  Our  experiments  are  designed  to  test  three  alternative,  or  complementary,  mechanisms  of  rescue.  First,  preliminary  results  suggest  that  it  is  the  rapidly  dividing  granulosa  cells in growing follicles, and not oocytes, that are the primary target of DNA-­‐damaging chemotherapeutic drugs.  In  Aim  1  we  will  test  whether  the  loss  of  granulosa  cells  in  growing  follicles  leads  to  de-­‐repression  of  quiescent  granulosa cells in primordial follicles, resulting in exhaustion of the reserve pool or “follicle burn out”, and whether  signals  from  the  graft  block  this  depletion.  In  Aim  2,  we  will  test  whether  LGR5+  cells  in  the  OSE  respond  to  damage and give rise to new granulosa cells after grafting. CTx may interfere with this regenerative activity while  signals  from  the  graft  may  promote  it.  In  Aim  3,  we  will  test  whether  the  graft  enhances  signals  from  neural,  vascular, or immune cells that can promote repair after injury. Results may lead to new therapies and change the  prognosis for women undergoing POF from different causes.