ApoB-specific CD4 T cells in mouse and human atherosclerosis

小鼠和人类动脉粥样硬化中的 ApoB 特异性 CD4 T 细胞

基本信息

  • 批准号:
    10188608
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.98万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-08-01 至 2022-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project 4 description Atherosclerosis is known to be controlled by regulatory T cells (Tregs), but neither the antigen specificity nor the location nor the mechanism by which these cells protect are known. Project 4 is testing the hypothesis that regulatory CD4 T cells express and secrete IL-10 in response to their cognate antigen, ApoB, the main core protein of low density lipoprotein (LDL). This is based on the discovery of a significant number of ApoB-specific CD4 T cells in mice and in humans, using mouse and human MHC-II tetramers and dextramers loaded with mouse and human ApoB peptides, respectively. Specific Aim 1 is to test this hypothesis in mice by studying atherosclerosis in Apoe-/- mice and following the natural history of the ApoB-specific CD4 T cell repertoire by flow cytometry (FACS), mass cytometry (CyTOF) and RNA-Seq (through core E). To conclusively test whether IL-10 from ApoB-specific CD4 T cells is required for atheroprotection, we will harvest ApoB-specific CD4 T cells from Apoe-/- (IL-10 sufficient) or CD4CreIl10fl/flApoe-/- (IL-10-deficient) donors and separately transfer them into recipient Apoe-/- Cd4-/- mice. We hypothesize that the IL-10 sufficient CD4 T cells will be atheroprotective and the IL-10 deficient CD4 T cells will not. Specific Aim 2 is to translate the findings to humans, using frozen PBMCs from the MESA cohort (core D) and the UVa cohort (core C). Preliminary data show that we can detect human ApoB-specific CD4 T cells in frozen PBMCs from subjects with subclinical cardiovascular disease (CVD). We propose to test their ability to express (by FACS) and secrete (by EliSpot) IL-10, assess their phenotype by CyTOF and define their transcriptome by RNA-Seq (through core E). We have discovered 30 human ApoB peptides that bind many human MHC-II (DR) alleles and we estimate that we can interrogate >85% of all samples using 17 different tetramers and dextramers. In collaboration with core D, we propose to correlate the number and phenotype of ApoB-specific CD4 T cells with subclinical CVD as defined by coronary calcium (CAC) scores and CAC score progression. Project 4 will collaborate with project 1 on antigen presentation by monocytes and intravital microscopy, project 2 on the importance of LDL modifications and project 3 on studying the B1 cell response to LDL. When the proposed work is completed, we will understand the role of ApoB-specific CD4 T cells in modulating atherosclerosis by IL-10. The mechanistic mouse work provides the basis for testing the relevance of ApoB-specific CD4 T cells in CVD patients. ApoB-specific CD4 T cells are likely useful immunological biomarkers in atherosclerosis and the results can guide future therapeutic and preventive efforts.
项目4说明 众所周知,动脉粥样硬化是由调节性 T 细胞 (Treg) 控制的,但抗原特异性和 这些细胞的保护位置和机制都是已知的。项目 4 正在测试以下假设: 调节性 CD4 T 细胞响应其同源抗原 ApoB(主要核心)表达和分泌 IL-10 低密度脂蛋白(LDL)的蛋白质。这是基于大量 ApoB 特异性的发现 小鼠和人类中的 CD4 T 细胞,使用负载有 分别为小鼠和人 ApoB 肽。具体目标 1 是通过研究在小鼠身上检验这一假设 Apoe-/- 小鼠的动脉粥样硬化以及 ApoB 特异性 CD4 T 细胞库的自然历史 流式细胞术 (FACS)、质谱细胞术 (CyTOF) 和 RNA-Seq(通过核心 E)。最终测试是否 动脉粥样硬化保护需要来自 ApoB 特异性 CD4 T 细胞的 IL-10,我们将收获 ApoB 特异性 CD4 T 来自 Apoe-/-(IL-10 充足)或 CD4CreIl10fl/flApoe-/-(IL-10 缺乏)供体的细胞并单独转移 进入受体 Apoe-/- Cd4-/- 小鼠。我们假设 IL-10 充足的 CD4 T 细胞将具有动脉粥样硬化保护作用 而 IL-10 缺陷的 CD4 T 细胞则不会。具体目标 2 是利用冷冻技术将研究结果转化为人类 来自 MESA 队列(核心 D)和 UVa 队列(核心 C)的 PBMC。初步数据表明我们可以检测到 来自亚临床心血管疾病受试者的冷冻 PBMC 中的人 ApoB 特异性 CD4 T 细胞 (化学气相沉积)。我们建议测试他们表达(通过 FACS)和分泌(通过 EliSpot)IL-10 的能力,评估他们的能力 通过 CyTOF 分析表型并通过 RNA-Seq(通过核心 E)定义其转录组。我们已经发现了30个 人类 ApoB 肽与许多人类 MHC-II (DR) 等位基因结合,我们估计我们可以询问 >85% 的样品使用 17 种不同的四聚体和右聚体。与 core D 合作,我们建议 将 ApoB 特异性 CD4 T 细胞的数量和表型与冠状动脉定义的亚临床 CVD 相关联 钙 (CAC) 评分和 CAC 评分进展。项目4将与项目1在抗原方面进行合作 通过单核细胞和活体显微镜进行演示,项目 2 关于 LDL 修饰的重要性和 项目 3 研究 B1 细胞对 LDL 的反应。当建议的工作完成后,我们就会明白 ApoB 特异性 CD4 T 细胞在 IL-10 调节动脉粥样硬化中的作用。机械鼠标的工作原理 为测试 CVD 患者中 ApoB 特异性 CD4 T 细胞的相关性提供了基础。 ApoB 特异性 CD4 T 细胞可能是动脉粥样硬化中有用的免疫生物标志物,其结果可以指导未来的治疗 和预防工作。

项目成果

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