Genetic Control of Retrotransposon Mobilization in the Mouse Germline

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary  Retrotransposons, mainly LINEs, SINEs, and endogenous retroviruses, occupy 40% of the mammalian  genome. Retrotransposons have an enormous capacity to metastasize throughout the genome using a “copy  and paste” mechanism involving reverse transcription. While retrotransposons play an important role in  genome evolution, their mobilization can be detrimental to genome integrity. Indeed, more than 60 human  genetic diseases are caused by transposon insertion. Retrotransposons exploit the host cellular machinery to  proliferate. In response, the host has evolved multiple mechanisms to suppress retrotransposons to protect  genome integrity, particularly within the germline. The piRNA pathway is a major evolutionarily conserved small  non-­coding RNA-­based silencing mechanism for retrotransposons in germ cells. In the previous funding period,  we demonstrated that MOV10L1, a germ cell-­specific RNA helicase, is a master regulator of biogenesis of all  piRNAs in mouse. MOV10L1 interacts with all Piwi proteins and binds to piRNA precursors to initiate piRNA  biogenesis. Deficiency of Mov10l1 leads to upregulation of retrotransposons, a block in meiosis, and male  sterility. Upregulation of retrotransposon transcripts does not necessarily lead to a proportionate increase in  new retrotransposition, suggesting that additional host factors block retrotransposition. While previous studies  have made tremendous progress delineating mechanisms responsible for transcriptional and post-­ transcriptional silencing of retrotransposons, host restriction factors that prevent genomic integration of  retrotransposons in vivo have not yet been identified. Using our unique mouse models, we plan to 1)  investigate the molecular mechanism underlying the essential role of MOV10L1 in piRNA biogenesis during  spermatogenesis;; 2) elucidate the critical role of a host restriction factor in inhibition of retrotransposition in the  mouse germline;; 3) interrogate the multi-­generational impact of retrotransposon-­driven genome expansion on  genome stability, reproduction, and diseases. Completion of this project will have strong impacts on our  understanding of retrotransposon silencing, genome expansion, and etiology of human diseases including  male infertility, pregnancy loss, and birth defects.